药品生产中灭菌设备及灭菌工艺的验证课件.ppt

* 现有的检测手段的灵敏度不能够检测出所有类型的微生物。 实际上重复检测（如果允许）只会增加污染批漏检的可能性 样品数量少也会导致污染批漏检 样本数、污染率及通过无菌检查概率的关系 通过无菌检查（取不到污染样）概率pn=(1-q)n 检出批污染（取到污染样）概率1-pn=1-(1-q) n q批产品的染菌率 n无菌检查的样本数 ——无菌检查有明显的局限性，样本小时更突出 （污染率10%，最小取样量4，通过率66%；最大取样量20，通过率12%——10批检查，1批误判合格） ——批产品污染率越低，根据无菌检查判定批无菌的风险越大 （污染率30%，样本2，通过率49%；污染率5%，样本2，通过率90.25%——10批检查，9批误判合格） ——同一污染水平下，增加无菌检查样本数可提高检查可信度 *无菌灌装工艺验证：WHO规定，在95%置信度下，无菌灌装产品允许染菌水平不得大于0.1% * 在GMP三大要素中，特别强调了要防止污染和交叉污染。 * * * * * * * * * 微生物的死亡遵循对数规则。 根据质量作用定律，在恒定温度和保持其他条件不变的情况下，单位时间内被杀灭的微生物数正比于t0时的原有数目。 * ——F0一定时，污染程度越重，污染菌耐热性越高，无菌保证值越低。同一污染条件下，标准灭菌时间越短，无菌保证程度越低。 ——提高产品无菌保证有两个手段：提高灭菌时间；降低污染率。 在我国的药典中，对于热稳定性差的产品，其F0值不小于8min ,对于热稳定性很差的产品，可允许其湿热灭菌的F0值小于8min ,但应对生产全过程加强控制，降低产品微生物污染的水平，以确保产品达到无菌保证的水平。 欧洲药典1977年版 USBP24版 <1211> BP1998 Annex 2 2000版《中国药典》 附录X VII 灭菌法 * 美国 产品灭菌工艺的F0值不低于12分钟 ; 欧盟 121℃×15分钟 * 蒸汽的性质 —饱和蒸汽：含热量高，热的穿透力大，灭菌效果最高。 —湿饱和蒸汽：含有水滴，含热量低，穿透力差，灭菌效果最低。 —过热蒸汽：含水量不够，过热蒸汽与干热状态相似，温度虽高，但穿透力差，而温度又未达到干热的温度，故灭菌效果也差。 消毒灭菌产品的性质 被灭菌产品中可能含有的糖、蛋白质等对微生物有一定的保护；微生物在中性溶液中耐热性最强，碱性溶液次之，酸性溶液最不利于微生物的生长， 灭菌的时间 灭菌的温度越高，所需时间越短。但应注意保持被灭菌产品性质的稳定。 微生物的种类和数量 不同微生物对热的耐受程度不同。 装载方式 分布、通透性、疏密度 * 要保证被灭菌物品的完整性、稳定性、经济性和无菌保证。 在保证达到无菌要求的同时，还要防止灭菌时间过长或温度过高，造成产品降解。 * * * * * * 湿热 121.3 ℃，15分钟 ； 121.3 ℃，20分钟 ； 121.3 ℃，30分钟 ； 可接受标准 空载热分布试验（冷点调查） 最冷点与各测点平均温差≤ ±1℃为合格。 满载热分布试验 使最冷点的温度≥121 ℃ 使最冷点与各测点平均温差≤ ±2.5℃。 满载热穿透试验 每一种待灭菌物品因其热负荷以及被蒸汽穿透的能力不同，对灭菌温度、时间的要求也就不同。即使待灭菌物品相同,但因其在灭菌锅内的摆放方式不同，要达到相同的F0值所需要的灭菌时间也不同。所以针对不同的待灭菌物品，应制定不同的灭菌程序。 满载热穿透试验就是在模拟实际生产的极限条件，按照规定的装载方式和最大装载量进行装载后进行热穿透试验。 试验方法 将温度记录仪按照布点图放置在指定位置的被灭菌产品的包袱或载物盒内，按照预定的灭菌程序进行灭菌。 该试验连续进行三次。 根据采集的数据，整理分析后判断结果。 可接受标准 各点温度均≥121 ℃ 各点温度与各测点平均温度的温差≤ ±1℃。 空载不合格的灭菌锅 调整后空载热分布试验的结果 满载热穿透试验（织物程序） 满载热穿透试验（器具程序） 满载热穿透试验（液体程序） 微生物标的（挑战）试验-湿热灭菌 在摸拟生产极限条件下（最大装载），通过特定的试验检测，确定蒸锅的工艺性能是否适合生产需要。 通常情况下和满载热穿透试验同时做，将温度记录仪和微生物指示剂同时放置于被灭菌物品的包袱或载物盒内。 适于湿热灭菌工艺验证的微生物 菌种名称 D121值范围 (min) 嗜热脂肪芽孢杆菌 Geobacillus stearothermophilus 1.5-3.0 枯草芽孢杆菌 Bacillus subtilis 0.3-0.7 凝结芽孢杆菌 Bacillus coagulans 0.4-0.8 梭状芽孢杆菌 Clostridum sporogenes 0.4-1.0 微生物指示剂 嗜热脂肪芽孢杆菌（ATCC7953） 芽孢数：