与癌性贫血ppt课件.pptVIP

Hepcidin与癌性贫血;Hepcidin;Hepcidin;;Hepcidin;Hepcidin;Hepcidin;Hepcidin;Hepcidin;Hepcidin;Hepcidin;Hepcidin;Hepcidin;Pigeon 等采用高铁饲料喂养或胃肠外途径给铁,造成小鼠铁负荷增多,小鼠肝细胞Hepcidin mRNA 表达水平显著上调,并与铁累积剂量呈正相关 Weinstein 等研究发现几种因铁转运或调节分子基因缺陷(如hephaestin基因突变、DMT 1 基因纯合突变和转铁蛋白基因剪辑异常)而发生严重缺铁性贫血的小鼠肝细胞hepcidin mRNA 表达水平较正常野生型小鼠显著降低 ;Hepcidin;机体铁负荷增加可诱导Hepcidin mRNA 表达 铁负荷时,Hepcidin 表达增加,结合Fp1 ,促使其在溶酶体内内化 和降解,从而有效阻止细胞内铁的排出 机体铁缺乏显著降低Hepcidin mRNA 的表达 铁缺乏时, Hepcidin 表达减少,以允许大部分铁通过Fp1 流出,来维持细胞外正常的铁浓度 ;Hepcidin 作为一种抗菌多肽，损伤、感染和炎症刺激可引起该基因的强烈表达 Pigeon 等研究发现,鼠体内注射脂多糖诱导炎症后，鼠肝细胞中的Hepcidin mRNA 水平可升高413 倍 Lee 等人通过体外培养野生型基因突变小鼠肝细胞，并分别加入IL-6 、IL-1a 、IL-1β、IFN-β及相关抗体，发现IL-6 可以刺激Hepcidin mRNA 表达增加，同时加入抗IL-6 抗体时拮抗了这种作用。同样IL-1a 和IL-1β也可以分别刺激Hepcidin mRNA 的表达,加入各自的特异性抗体抗IL-1a 、抗IL-1β 也能拮抗这种刺激作用;炎症反应时,肝脏Hepcidin 的表达受炎症发生部位IL-6 的调控 。IL-6 可显著诱导肝细胞Hepcidin mRNA 的表达 。 IL-6是肝细胞急性相反应的主要调节因子,在炎性刺激情况下，IL-6释放并与其受体结合形成复合物，继之导致JAKs ( Janus kinases)活化，后者再活化STAT( signal transducers and activators of transcrip tion)蛋白，主要是STAT3。STAT3移位进入细胞核并调节hepcidin的转录。 炎性因子IL-1也可引起hepcidin的增高,但其作用机制仍不清楚 ;Hepcidin;Nicolas 等通过多次放血和苯肼腹腔内注射，分别造成小鼠失血性贫血和溶血性贫血动物模型，结果发现肝细胞Hepcidin 表达水平显著降低，但肝铁水平正常甚至增加，说明缺铁本身不是导致Hepcidin 基因表达水平下调的唯一原因，贫血可以在铁水平正常的条件下降低Hepcidin mRNA 的表达。 人肝细胞瘤细胞株HepG2 和HepG3 在体外缺氧环境培养24h 后,或小鼠低氧环境饲喂2～4d 后，肝细胞Hepcidin 表达水平均显著下调,说明缺氧是调节Hepcidin 基因表达水平的一个重要因素。 ; Nicolas 等给小鼠静脉注射促红细胞生成素(EPO) ，发现肝细胞Hepcidin 表达水平在注射后24h和48h 几乎完全受抑，提示贫血和缺氧下调Hepcidin表达可能是通过EPO 介导的。 ;;癌性贫血;癌性贫血;贫血对肿瘤及治疗的影响 ;1、对肿瘤的影响 ;乏氧还可以引起血管生成增加以及细胞信号传导途径的激活, 这些同样可以促进肿瘤的存活和侵袭转移。 肿瘤进展后, 进一步加重肿瘤的乏氧,这就形成了一个恶性循环。 ;2、对治疗的影响;贫血对肿瘤患者生活质量、生存率的影响 ; 由于贫血可引起肿瘤组织的贫血性乏氧，而乏氧影响放化疗的疗效，降低生存期，所以贫血可能是影响肿瘤患者生存率的独立预后因素之一 ;产生癌性贫血的原因 ;慢性病贫血( anemia of chronic disease, ACD)是一组由慢性感染、炎症、肿瘤和创伤等导致机体铁代谢紊乱所致的贫血 临床表现为轻至中度贫血 ;;;研究发现，ACD患者可能由于单核-巨噬细胞系统激活导致红细胞破坏增加。 在红细胞破坏增多的情况下，EPO代偿性增高，刺激红系造血。 ;ACD患者骨髓对EPO反应性降低，或者代偿性生成程度相对低于贫血程度，影响了骨髓红系代偿性造血能力。;在慢性炎症或感染的情况下，各种致炎性细胞因子增强单核-巨噬细胞系统的活性，不仅导致红细胞破坏增加和寿命缩短，并可能直接或间接抑制EPO产生，降低幼红细胞对EPO的反应性，使EPO水平相对不足(相对性抵抗) 。 有文献报道, rhEPO可以抑制正常小鼠肝脏hepcidin mRNA的表达