《药剂学药物制剂的稳定性》ppt课件.ppt

第十二章;第一节 概 述 ;某些抗生素制剂、生化制剂、蛋白多肽类药物制剂、维生素制剂及某些液体制剂的稳定性问题甚为突出。 注射剂的稳定性，更有意义。 一个新的产品，从原料合成、剂型设计到制剂研制，稳定性研究是其中最基本的内容。 我国已经规定，新药申请必须呈报有关稳定性资料。;二、研究药物制剂稳定性的任务 ;;;第二节 药物稳定性的化学动力学基础 ; （一）零级反应 凡反应速率与反应物浓度无关，而受其它因素影响的反应，称为零级反应，其它因素如反应物的溶解度，或某些光化反应中光的照度等。零级反应的微分速率方程为 积分式为C0-C=k0t或C=C0-k0t 式中，Co——t=0时反应物浓度；C——t时反应物的浓度；ko——零级速率常数，其量纲为[浓度] .[时间]-1，单位为mol.L-1s。C与t呈线性关系，直线的斜率为- ko，截距为Co。复方磺胺液体制剂的颜色消退符合零级反应动力学。 ;（二）一级反应 凡反应速率与反应物浓度的一次方成正比的反应称为一级反应，其微分速率方程为 积分式为 lgC= ?+ lgCo或C=Coe-kt 式中，k——一级速率常数，其量纲为[时间]-1，单位为S-1（或min-1,h-1,d-1等）。以lgC与t作图呈直线，直线的斜率为-k/2.303，截距为lgCo。 ;通常将反应物消耗一半所需的时间为半衰期（half life）,记作t1/2，恒温时，t1/2与反应物浓度无关。 对于药物降解，常用降解10%所需的时间，称十分之一衰期，记作t0.9，恒温时，t0.9也与反应物浓度无关 ; 如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应,称为二级反应。 若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为伪一级反应。例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应处理。 ;二、温度对反应速率的影响与药物稳定性预测 ; 式中, A——频率因子；E——为活化能；R——为气体常数。上式取对数形式为 lg k= +lgA或 lg ;2、药物稳定性预测; 实验时，首先设计实验温度与取样时间。计划好后，将样品放入各种不同温度的恒温水浴中，定时取样测定其浓度（或含量），求出各温度下不同时间药物的浓度变化。 以药物浓度或浓度的其它函数对时间作图，以判断反应级数。若以lg C对t作图得一直线，则为一级反应。再由直线斜率求出各温度的速度常数，然后按前述方法求出活化能和t0.9。; 要想得到预期的结果，除了精心设计实验外，很重要的问题是对实验数据进行正确的处理。化学动力学参数（如反应级数、k 、E、t1/2）的计算，有图解法和统计学方法，后一种方法比较准确、合理，故近来在稳定性的研究中广泛应用。 ;第三节 制剂中药物化学降解途径;一、水解;内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。 ;2、酰胺类药物的水解; ;（2）青霉素和头孢菌素类;（3）巴比妥类;（三）其它药物的水解;二、氧化;过氧化根ROO?从有机物中夺取H形成氢过氧化物： ROO? + RH ? ROOH + R?金属离子能催化此传播过程。 第三步 为链反应终止期，游离基抑制剂X，或二个游离基结合形成一个非游离基，链反应终止： ;;（一）酚类药物 这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。 左旋