肿瘤药物治疗ppt课件.ppt

肿瘤的药物治疗进展;;;; 自从1943年Gilman等首先将氮芥应用于淋巴瘤的治疗，从而揭开现代肿瘤化疗学的序幕以来，抗肿瘤药（antineoplastic drugs）的基础和临床研究取得长足进步，化疗已从姑息性目的向根治性目的迈进，约5%恶性肿瘤有可能通过化疗得到治愈。然而，占恶性肿瘤90%以上的实体瘤的治疗却未能达到满意的效果。 ;;肿瘤药物治疗;;;;;;抗肿瘤药物的分类;一、细胞毒类药物;细胞毒类药物的分类 ;;细胞毒类药物作用机制;（一）抗肿瘤作用的细胞生物学机制; 肿瘤细胞群包括增殖细胞群和静止细胞群（G0期）。前者可不断按指数分裂增殖，这部分细胞在肿瘤全部细胞群的比例称为生长比率（growth fraction, GF）。增长迅速的肿瘤（如急性白血病等 ）GF值较大，接近1，对药物最敏感，药物疗效也好；增长慢的肿瘤（如多数实体瘤），GF值较小，约0.5～0.01, 对药物敏感性低，疗效较差。同一种肿瘤早期的GF值较大，药物的疗效也较好。 目前认为肿瘤细胞并不比正常细胞增殖得快，只是在任何时间都有较高比例的肿瘤细胞处于增殖期。 G0期细胞虽处于静止状态，但具有增殖潜能，在适当的刺激时，可进入周期进行分裂增殖，此期的细胞群对化疗药物敏感性低，是肿瘤复发的根源。 ; 肿瘤细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束的时间称为细胞周期，历经4个时相：DNA合成前期（G1期）、DNA合成期（S期）、DNA合成后期（G2期）和有丝分裂期（M期）。 ; 肿瘤细胞的增殖与细胞周期密切相关，当DNA受到损伤，细胞会阻滞在G1期、S期或G2期，它由三种关卡（checkpoint,chk）调控： 1).G1期chk，阻断或延缓从G1期进入S期； 2).S期chk，减慢S期DNA复制子的启动； 3).G2期chk，延缓G2期细胞进入有丝分裂。 细胞周期的运行与否，能否按序完成细胞周期生化事件，受控于精密的细胞周期调控机制。 ; 目前认为细胞周期依赖性蛋白激酶（cyclin-dependent-kinase,CDK）的时相性激活是细胞周期调控机制的核心，主要依赖于细胞周期素（cyclin）的细胞周期特异性或时相性表达、累积与分解。 抗恶性肿瘤药不但影响细胞周期的生化事件，亦可影响细胞周期调控机制。 大多数抗肿瘤药物是通过断裂DNA而引起肿瘤细胞死亡，因此细胞周期chk成为药物作用重要耙点。 ; 依据药物作用的周期或时相特异性，大致将药物分为两大类： 1.细胞周期非特异性药物（cell cycle monspecific agents,CCNSA） 直接破坏DNA结构以及影响其复制转录功能的药物，如烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类化合物，能杀灭处于增殖周期各时相的细胞，甚至包括G0期细胞。 此类药物对恶性肿瘤细胞的作用往往较强能迅速杀死肿瘤细胞；剂量反应曲线接近直线，在机体能耐受的毒性限度内，其杀伤能力随剂量的增加而成倍增加。 ;;（二）抗肿瘤作用的分子生物学机制;;中心法则 (The Central Dogma); 根据对生物大分子的作用将细胞毒类分为以下四类： 1.影响核酸（DNA，RNA）生物合成的药物: 核酸是一切生物的重要生命物质，它控制着蛋白质的合成。核酸的基本结构单位是核苷酸，而核苷酸的合成需要嘧啶类前体和嘌呤前体及其合成物 2.直接破坏DNA结构和功能的药物 3.干扰转录过程，阻止RNA合成的药物 4.影响蛋白质合成的药物 ; 细胞毒类药物作用的分子生物学机制 1.干扰核酸生物合成 药物分别在不同环节阻止DNA的生物合成，属于抗代谢物。根据药物主要干扰的生化步骤或所抑制的靶酶的不同，可进一步分为： 1）.二氢叶酸还原酶抑制剂如甲氨蝶呤等； 2）.胸苷酸合成酶抑制剂如氟尿嘧啶等； 3）.嘌呤核苷酸互变抑制剂如巯嘌呤等； 4）.核苷酸还原酶抑制剂如羟基脲等； 5）.DNA多聚酶抑制剂如阿糖胞苷等。 ;几种药物阻断DNA合成作用环节 MTX：甲氨蝶呤；6-MP：6-巯嘌呤；5-FU：5-氟尿嘧啶；HU：羟基脲；6-TG：6-硫鸟嘌呤；Ara-C：阿糖胞苷 ; 2.直接影响DNA结构与功能 药物分别破坏DNA结构或抑制拓扑异构酶活性，影响DNA复制和修复功能。 1）.DNA交联剂如氮芥、环磷酰胺和塞替派等烷化剂； 2）.破坏DNA的铂类配合物如顺伯； 3）.破坏DNA的抗生素如丝裂霉素和博莱霉素；