介孔二氧化硅纳米颗粒应使用于可控药物释放.doc

介孔二氧化硅纳米颗粒应用于可控药物释放 摘 要 通过对介孔二氧化硅纳米粒子(MSN)载药机理、药物控释机理（PH响应、光响应、温度响应、酶响应及竞争性结合响应）、靶向方法（配体靶向、磁靶向、量子点应用于靶向）的介绍，对 MSN 在可控药物传输系统中的应用加以综述。 关键词 介孔二氧化硅纳米粒子； 药物传输； 控制释放； 靶向；量子点。 近年来，介孔材料由于其独特的优异性能成为了研究开发的热点，在催化、吸附分离、药物释放等领域的应用前景更使其备受关注。1992年，Kresge等，首次在Nature杂志上报道了一类以硅铝酸盐为基的新颖的介孔氧化硅材料，M41S，[1-6]。许多药物都具有较高的细胞毒性，在杀死病毒细胞的同时，也会严重损伤人体正常细胞。因此，理想的可控药物传输系统不仅应具有良好的生物相容性，较高的载药率和包封率，良好的细胞或组织特异性——即靶向性；还应具有在达到目标病灶部位之前不释放药物分子，到达病灶部位后才以适当的速度释放出药物分子的特性。 介孔SiO2纳米粒子(mesoporous silica nanoparticles，MSN)具有在2～50 nm范围内可连续调节的均一介孔孔径、规则的孔道、稳定的骨架结构、易于修饰的内外表面和无生理毒性等特点，非常适合用作药物分子的载体。同时，MSN 具有巨大的比表面积(＞900 m2/g)和比孔容(＞0。9 cm3/g)，可以在孔道内负载各种药物，并可对药物起到缓释作用，提高药效的持久性。因此，近年来 MSN 在可控药物传输系统方面的应用日益得到重视，本文通过对 MSN 载药机理[7]、药物控释机理[8]和靶向方法[9-14]的介绍，对 MSN 在可控药物传输系统中的应用[15-17]加以综述。 1、介孔二氧化硅纳米颗粒 1992年，Kresge等首次合成出MCM-41型介孔分子筛，这种具有规则孔道结构的介孔纳米微球立即吸引了广泛的关注，并得到了快速的发展。MSN是利用有机分子(表面活性剂或两亲性嵌段聚合物)作为模板剂，与无机硅源进行界面反应，形成由二氧化硅包裹的规则有序的组装体，通过煅烧或溶剂萃取法除去模板剂后，保留下二氧化硅无机骨架，从而形成的多孔纳米结构材料。通过选择不同的模板剂和采用不同的合成方法可得到不同结构特征的介孔材料。 1。1 MSN的生物相容性 MSN 要在可控药物传输系统中取得实际应用，首先要考虑的一个问题就是其生物相容性。Lin 课题组研究了MSN对动物细胞的生存能力和繁殖能力的影响， 结果表明当 MSN 浓度低于每 105个细胞 100 μg/mL 时，细胞的生存能力和繁殖能力基本不受影响，即使在第 7 个细胞周期也是如此，他们还通过选择性DNA染色结合流式细胞仪分析，发现细胞吸收MSN后仍旧保留了完整的细胞膜，显微镜观察可以看到细胞形态正常，3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐比色法(MTT)测试结果表明线粒体活性仍然处于正常水平，虽然 MSN 的长期生物相容性与生物降解性还没有得到深入的研究，但最近的一篇报道显示，硅胶植入动物体内后，在长达 42 d 内未显示任何毒副作用。因此可以认为，MSN 具有良好的生物相容性， 可以用作药物载体。 1。2 MSN的细胞内吞 Hoekstra 等研究发现非噬菌类真核细胞可以内吞尺寸达 500 nm 的乳胶粒子，内吞效率随着粒子尺寸的减小而增加， 当粒子尺寸在 200 nm 左右或更小时吸收效率最高，但未观察到粒径大于1 μm的粒子的吸收。 MSN 具有在 50～300 nm 范围内可调的粒径，这使得MSN 可以通过内吞方式进入细胞，有效地将药物输送到细胞内。 细胞吸收通常是靠被吸收物质与细胞膜结合受体(如低密度脂蛋白或转铁蛋白受体)之间的特定结合力来实现的。但是没有相应受体的物质，仍能通过细胞内吞或胞饮作用而被吸收。MSN与磷脂之间有较强的亲和力，可以通过这种高亲和力吸附在细胞表面，进而发生细胞内吞。体外细胞试验结果表明 MSN 可以有效地被各种哺乳动物细胞内吞，如癌细胞(HeLa， CHO， lung， PANC-1)、非癌细胞(神经胶质、肝、内皮)、小噬细胞、干细胞(3TL3， 间叶细胞)等 MSN 的内吞过程(如图1所示)非常快，通常引入MSN 30 min后，即可在细胞内观察到被内吞的MSN。 图1 HeLa 细胞内吞 MSN 的TEM照片 为了弄清细胞内吞 MSN 的机制，科学家们做了更进一步的研究。 Mou 等研究了3T3L1 和间叶干细胞内吞荧光标记的 MSN 的过程， 发现其内吞作用是通过网格蛋白介导的途径进行的，并且粒子能够逃脱内溶酶体囊泡。用不同官能团修饰 MSN 的外表面，还可以控制MSN的吸收效率和吸收机制，Lin等发现用特定基团(如叶