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最终灭菌无菌药品生产管理与质量控制 蚌埠市食品药品监督管理局 宫文武 一、微生物知识----什么是微生物 二、无菌的基本概念----什么是无菌 三、无菌保证要素----如何实现产品无菌 微生物知识----什么是细菌 微生物知识 什么是微生物 微生物（microorganism, microbe）是一些肉眼看不见的微小生物的总称。包括属于原核类的细菌、放线菌、支原体、立克次氏体、衣原体和蓝细菌（过去称蓝藻或蓝绿藻），属于真核类的真菌（酵母菌和霉菌）、原生动物和显微藻类，以及属于非细胞类的病毒、类病毒和朊病毒等。 微生物知识 微生物在地球上几乎无处不有，无孔不入，人的皮肤上，口腔，肠道里都有许多微生物。任意取一把土或一粒土，就是一个微生物世界，在肥沃的土壤中，每克土含有20亿个微生物，即使是贫瘠的土壤，每克土中也含有3－5亿个微生物。空气里悬浮着无数细小的尘埃和水滴，它们是微生物在空气中的藏身之地。哪里尘埃多，哪里的微生物就多。 微生物知识 微生物按其结构、化学组成及生活习性等分为三大类： 原核细胞型：细菌、放线菌、支原体、衣原体、立克次氏体、螺旋体等 真核细胞型：真菌 非细胞型：病毒 噬菌体　 真菌和细菌 微生物生存的环境 微生物知识 将植物比喻微生物，不恰当而直观 如玉米，发芽→ 生长→ 种子，前二种相当于微生物的生长状态，到了种子，对环境的（水分、温度等）耐受性大大增强 然而，微生物的芽孢，并不是繁殖的手段，而是休眠体，植物没有这种相对应的东西 革兰氏阳性菌：气源性，身体上部，呼吸道 革兰氏阴性菌：则是水源性的，细胞结构不同 生物指示剂均为革兰氏阳性菌，灭菌用BI为非致病菌。 细菌芽胞（孢）的形成及其特性 芽孢的特点 耐热 80 ℃下长期存活 100 ℃下有相当高的存活率 100 ℃以上死亡过程符合一级动力学方程 影响芽孢耐热性的因素 芽孢存在的介质 受热时的湿度 无菌的基本概念----什么是无菌 最终灭菌方法生产的无菌药品概述 什么是无菌? “无菌”的理论定义 ??完全无生物存在 ??绝对条件 “无菌”的实际定义 ??经生长和繁殖证明无生物 ??普遍接受的标准是，灭菌后，最终灭菌注射剂或其它关键设备微生物存活的概率达到10-6，即保证一百万个已灭菌物品或制剂中存活的微生物数低于一。 灭菌和消毒 ?灭菌——使达到无菌状态的方法（GMP指南）。用物理或化学方法杀灭传播媒介上所有的微生物，使其达到无菌（GB）。通常是指杀灭或除去全部活的微生物（包括繁殖体和芽孢）。 ?消毒——用物理或化学方法杀灭或清除传播媒介上的病原微生物，使其达到无害化（GB）。通常是指杀死病原微生物的繁殖体，但不能破坏其芽孢。所以消毒是不彻底的，不能代替灭菌。 最终灭菌产品的无菌标准 ??FDA在“最终灭菌产品参数放行”文件中要求 ??将产品中的污染菌降至一个菌以下，并在此基础上使产品的无菌安全系数再增加六个对数单位 ??USP、欧洲药典、BP及中国药典现行版： ??最终湿热灭菌水针剂的标准灭菌条件是121℃15分钟。也可用采用其它温度及时间参数，只要能有效地证明……所采用的工艺和监控措施应能确保无菌保证水平小于10-6。 最终灭菌无菌药品灭菌方式的选择 ??湿热灭菌是首选的灭菌方法 ??按产品热稳定性差分为二种： 过度杀灭法； 存活概率法。 ??合格标准 灭菌后产品均应至少达到百万分之一的无菌保证水平。 ??不能在100℃以上灭菌时，注意： 强化环境控制，可能时灌装环境达到（Ｂ＋Ａ）； 对设备容器具灭菌； 药液除菌过滤； 可能条件下采用巴氏消毒。 不同灭菌工艺的无菌保证能力 重点关注水溶液产品灭菌工艺的符合性 最终灭菌产品“无菌”标准及概念 ??无菌的量化标准应当可以用试验来证明的，“每批产品中，污染品的数量不得超过一百万分之一”，因此，不可能用那么多产品进行无菌检查来证明是否达到标准。 ??然而，每瓶产品微生物存活的概率可通过计算获得。 ??这就需要测试微生物耐热参数－D值，使用对数规则，并用生物指示剂试验来证实。 ??量化指标+ 计算+ 试验，使技术无菌标准成为工业界可执行的标准 无菌概念的理解 某产品批量为1万瓶，10ml安瓿，每瓶1000个孢子，D121=1分钟，不同灭菌时间下的结果？ 无菌概念的理解 灭菌3分钟，从批看，所有产品有菌，100%污染。从每一瓶看，有1个菌，二者等同； ??灭菌4分钟，从批看，批产品孢子总数为1000个，有一瓶应是无菌的，污染概率10-1。从每瓶看，也是10-1。 ??灭菌6分钟时，从整批看，还有10个菌，分布在10瓶中，污染品为10，因批量为一万，污染概率为千分之