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SIRT1在骨关节炎中研究进展 　　【摘 要】 骨关节炎的发病机制目前还未完全明确，其治疗也是一个棘手的问题，而一些功能性基因的变化被认为是诱发骨关节炎的危险因素。越来越多的证据表明，组蛋白的去乙酰化影响骨关节炎的发生。沉默交配型信息调节因子2同源蛋白1（SIRT1）是一种依赖NAD+的组蛋白去乙酰化酶，具有调节机体代谢、抑制细胞凋亡、修复DNA损伤、抵抗应激反应、延缓衰老等重要作用。此外，SIRT1的活性影响软骨细胞的存活和功能，进而在骨关节炎的发生发展过程中起关键作用。而SIRT1调控骨关节炎的分子机制却非常复杂。对近年来SIRT1在骨关节炎中的研究进展进行综述，旨在加深对骨关节炎的认识，为临床治疗提供新的思路。 　　【关键词】 骨关节炎；SIRT1；组蛋白去乙酰化酶；软骨；综述 　　骨关节炎（osteoarthritis，OA）是一种以关节软骨退化损伤、关节边缘和软骨下骨反应性增生为重要病理特征的慢性疾病，又称骨质增生、骨关节病，退行性关节病等[1-2]。患者最常见的症状为关节疼痛、活动受限，常发生于晨间。检查患者受累关节可见骨质增生、关节僵硬、肿胀和压痛，严重者还会出现肌肉萎缩和关节变形等并发症[3]。OA可涉及全身所有的关节，常见的如膝、髋、脊柱（如颈椎和腰椎）等承重关节，严重影响患者的生活质量[4]。 　　1 OA概述 　　1.1 OA流行病学 OA是一种发病率很高的退行性疾病，国内外的研究显示，OA的总患病率高达15%[5-6]。Zhang等[7]研究发现，我国陕西省境内的7126名农村居民中，有983人患有膝OA。同时Jiang等[8]也通过调查发现，我国黑龙江省一个普通社区的OA患病率高达16.05%。OA是一种随着年龄的增长患病率明显增加的疾病，我国40岁人群的患病率为10%～17%，65岁以上??60%，75岁以上为80%[9]。另一项研究显示，OA女性和男性患病率分别是34%和31%[10]，说明女性患OA的概率明显高于男性[11]。OA也是导致残疾的主要原因之一，在超过50岁以上人群中，致残率可高达53%，在众多导致长期残疾的疾病中仅次于心血管疾病排名第二[9，12-13]，严重影响中老年人的生活质量。 　　由于人类平均寿命的延长以及世界范围内人口老龄化，与OA相关的医疗问题及医疗费用也急剧增加，这给患者的家庭和社会增加了大量的负担。基于OA对人类的威胁正在迅速增加，而OA目前尚缺完全治愈的手段，因此探讨OA的发病原因及发病机制，寻找有效预防及治疗方法尤为重要。 　　1.2 OA发病机制 OA可简单分为原发性和继发性2种：原发性OA无明确病因，可能是多种因素综合作用的结果，如遗传、老年、肥胖等。继发性OA常常由于过度劳累、机械与外伤、内分泌紊乱或炎症等因素引起[14]。在上述这些全身因素与局部因素的综合作用下，关节软骨受损、关节滑膜病变，以及软骨下骨反应性增生被认为是OA发病过程中的重要病理特征[15]。 　　1.2.1 衰老在OA发病中的作用 OA是一种与衰老相关的退变性疾病[16]，软骨的损伤和退化是其发生与发展过程中的一个关键环节，而软骨细胞是成熟软骨组织内唯一的细胞类型，因此在OA的发病过程中也发挥着举足轻重的作用[17]。在正常情况下，软骨细胞数量少且很少发生分裂，而且在发生凋亡后不易被清除。随着年龄的增长，软骨细胞凋亡数目增多进而导致软骨组织损伤加重[18]。与此同时，与衰老密切关联的氧化应激和炎症反应影响软骨细胞染色体端粒的长短，并参与软骨细胞向终末表型分化的过程[19-20]。此外，软骨基质也是软骨组织的重要组成部分，其主要成分Ⅱ型胶原和蛋白聚糖等同样受到衰老的影响[21]。随着机体的老化，Ⅱ型胶原发生高级糖基化的终末产物在软骨组织内大量蓄积，引发胶原间广泛的交联，造成软骨硬度增加，脆性加大，更易受到疲劳性应力的损伤，也更易被基质金属蛋白酶类（MMPs）降解[19]。研究表明，软骨细胞和软骨基质在生化、组成结构和代谢上发生不同程度的改变，直接参与软骨软化、破溃和局部剥脱等关节软骨损伤的过程，并引发关节僵硬变形、肿胀疼痛等多种相应的临床症状，促进了OA的病程进展[22-23]。 　　1.2.2 关节滑膜病变在OA发病中的作用 关节滑膜的病变在OA发病过程中起着重要作用，例如关节滑液的缺失导致关节骨骼缺少必要的保护，因此更容易受到外界炎性因子的侵入，而且在机械应力作用下关节也更易发生损伤，最终导致了OA的发生发展[24]。此外，关节滑膜的另一种常见的病变滑膜炎症是软骨基质降解产物引起的继发性改变，同样参与了OA的发病过程[25-26]。 　　1.2.3 软骨下骨增生在OA发病中的作用 软骨下骨反应性增生同样是OA发生发展的主要成因之一。研究表明，在OA患者中软骨下骨表