Wnt信号通路成员APC蛋白在结直肠癌细胞黏附中作用.docVIP

Wnt信号通路成员APC蛋白在结直肠癌细胞黏附中作用 　　[摘要] APC基因编码的APC蛋白是一个多功能抑制肿瘤的蛋白家族，其主要功能是通过下调胞浆内游离的β-连环蛋白（β-catenin）水平发挥肿瘤抑制功能，是Wnt信号通路关键的效应因子。已有研究证实，APC基因在细胞黏附、细胞迁移和染色体分离等基本细胞功能中发挥作用。近期的研究表明，APC蛋白在肠上皮细胞黏附过程中发挥重要的作用。现综述APC蛋白在结直肠癌细胞黏附过程中的作用机制。 　　[关键词] Wnt信号通路；APC蛋白；结直肠癌；细胞黏附 　　[中图分类号] Q51；Q25 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2014）12（a）-0158-03 　　APC（adenomatous polyposis coli）基因编码的APC蛋白是一个多功能抑制肿瘤的蛋白家族，直接参与Wnt信号通路。APC蛋白作为Wnt信号通路关键的效应因子可与β-连环蛋白（β-catenin）结合，其主要功能是下调胞浆内游离的β-catenin水平。然而，上皮细胞具有一个独特的β-catenin（或果蝇armadillo重复序列）亚细胞池，其功能是作为黏附位点的一个结构组分。显然，APC蛋白与这些黏附位点有关，并且最近的研究表明，APC蛋白在细胞黏附过程中起作用。因此，APC蛋白和β-catenin/armadillo一样，在信号传导和细胞黏附过程中可以有双重作用，这可能与其作为肿瘤抑制因子效能有关。 　　1 APC蛋白的结构特征 　　APC基因位于5号染色体长臂的2区1带（5q21），其编码的APC蛋白分子量约为3×106，含2844个氨基酸[1]。①N-端区由7个重复疏水残基区（armadillo重复序列）组成，具有α-超螺旋结构。N-端区含有APC蛋白核质穿梭运动需要的核转出信号（NES），并且N-端区可与出核因子（chromosome maintenance region-1，CRM-1）直接作用[2]。与APC蛋白N-端区结合的蛋白包括：磷酸酶2a（PP2A）的调节亚单位、Rho家族受APC激活的鸟嘌呤核苷酸交换因子（Asef）还有角蛋白关联蛋白（KAP3）[3-4]。②不同种类来源的APC蛋白序列其N-端区与中间区是高度保守的区域。中心区含有两类可与β-catenin结合的结构域：一类是20个氨基酸（20aa）重复序列（在1262～2033aa之间重复7次）；另一类是15个氨基酸（15aa）重复序列（在1020～2033aa之间重复3次）。这两类重复序列也是Wnt信号通路和细胞黏附位点的重要组成部分[5]。③C-端区包含调节APC与许多结构蛋白相互作用的基序：末端的170个残基能与微管顶端结合蛋白EB1（end binding protein-1）结合[4]。 　　2 APC蛋白在Wnt信号通路中的功能 　　APC蛋白在Wnt信号通路调节过程中扮演重要的角色，大量的生物化学和遗传数据表明，APC蛋白下调β-catenin/Armadillo的转录活性。这种调节被认为发生在3个水平。 　　2.1 APC蛋白促进β-catenin/Armadillo的磷酸化 　　APC蛋白通过糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）促进β-catenin N-端区磷酸化后经过泛素（ubiquition）介导的蛋白酶体降解。APC蛋白的活性关键依赖其与轴蛋白（Axin）的结合能力。因此细胞表达的APC蛋白突变体不能与轴蛋白结合。就像在大部分结直肠癌中发现截短APC一样，同时存在β-catenin/Armadillo胞浆内积累，这可能与β-catenin未磷酸化有关。显然，缺乏β-catenin磷酸化将危及Wnt信号的转导[6-7]。还不清楚APC蛋白是如何促进β-catenin/Armadillo磷酸化的，但是像是APC蛋白此过程中起到靶向作用从而促进β-catenin/Armadillo和轴蛋白结合。由于果蝇E-APC蛋白突变体（N175K）的发现，为人们所不知的这种精密机制最近引起了人们的关注，尽管N175K可以和野生型APC一样在活体外有效的稳定的同Armadillo和轴蛋白结合，但N175K在活体内不能与轴蛋白结合[8]。研究指出，N175K蛋白被从质膜移位[9]，提示了APC的膜连接在某种方式上对Armadillo靶向结合轴蛋白可能很关键。然而，轴蛋白除了在Wnt信号通路中与Wnt信号辅助受体低密度脂蛋白受体相关蛋白（LRP）结合，其本身并不与质膜连接[8，10-12]。 　　2.2 APC蛋白促进β-catenin/Armadillo的核转出 　　APC蛋白包含保守的核转出信号（NES），并且最近的光漂白试验为NES依赖性的APC核质穿梭运动提供了