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CXCR4介导胃癌细胞抗凋亡机制研究进展 　　[摘要] 胃癌在全球最常见的恶性肿瘤中排第四位，发病率较前有所下降，但在世界范围内胃癌病例发生数中我国占42%，位居东亚地区常见癌症的首位[1]。目前，胃癌病人多能选择化学治疗及行手术治疗，但其5年生存率仍位于50%左右，导致其死亡的主要原因之一是癌组织的浸润和转移[2]。可见，了解胃癌的发生、浸润和转移相关的分子调控机制并对其进行早期预测及早期干预，对于制定治疗方案、改善患者预后是十分有益的。研究发现，成熟的胃癌细胞高表达趋化因子受体CXCR4，在趋化因子SDF-1的作用下促进激活胃癌细胞内PI3K/Akt途径，以促进胃癌细胞的抗凋亡作用。本文对高表达趋化因子受体CXCR4及其趋化因子CXCL12组成的信号轴对胃癌细胞中PI3K/Akt途径的影响及表达情况做一简要综述。 　　[关键词] CXCL12-CXCR4； PI3K/Akt；胃癌； 抗凋亡 　　[中图分类号] R735.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2015）10-0156-05 　　胃癌作为全球排第四位的最常见的恶性肿瘤，患者虽多能得到化学治疗及手术治疗，但其5年生存率仍只有50%左右，导致其死亡的主要原因之一是癌组织的浸润和转移。趋化因子受体CXCR4，在趋化因子SDF-1的作用下促进激活胃癌细胞内PI3K/Akt途径，会促进胃癌细胞的抗凋亡作用，导致胃癌细胞的浸润和转移。本文对高表达趋化因子受体CXCR4及其趋化因子CXCL12（SDF-1）组成的信号轴对胃癌细胞中PI3K/Akt途径的影响及表达情况做一简要综述。 　　1 CXCL12-CXCR4轴的生物学行为 　　趋化因子是一类分子量约8×103～14×103（8～14 kd）的结构相似的小分子蛋白质，对免疫细胞有趋化作用。各趋化因子在结构上有20%～30%的同源序列，在它们的高级结构中有类似的单体螺旋结构来形成蛋白质骨架，其中羧基端为α螺旋，氨基端不规则，氨基端是与受体结合的活性部位，以4个保守的半胱氨酸（Cys）序列形成的2个二硫键为特征，根据这4个保守半胱氨酸（Cys）的位置，将趋化因子分为4类：1.CXC（α）家族、2.CC（β）家族、3.C（γ）亚家族、4.CX3C（δ）亚家族。目前认为趋化因子受体主要是通过耦联G蛋白在信号转导中发挥传递作用[3]。CXCR4是一个具有7次跨膜结构的G蛋白耦联受体，在体内大部分组织和器官上都有表达，参与体内多种生理机制， 包括参与 HIV-1 病毒侵染、造血功能、胚胎发育及肿瘤迁移等[4]。基质细胞衍生因子（SDF-1）属CXC型趋化因子，SDF-lα和SDF-1β为SDF-1的同基因编码异构体，其分子结构为另一个氨基酸残基（x）在其N端的两个半胱氨酸（cc）之间将其分隔。目前已知，趋化因子受体（CXCR4）是趋化因子SDF-1特异性功能性受体，CXCL12又是CXCR4的特异性生理性配体，两者之间有非常高的亲和力。目前的研究表明SDF-1/CXCR4生物轴的生物学功能如下：1.调控造血干细胞迁移及归巢；2.介导免疫及炎性反应；3.参与胚胎发育过程；4.介导HIV感染；5.增强恶性肿瘤的生长、浸润和转移介导HIV感染等[5]。 　　CXCL12属于趋化因子CXC亚家族，又被称为基质细胞源性因子，编码区含 267bp，编码89个氨基酸残基多肽。CXCL12由基质细胞持续分泌，过去一直把CXCR4认为是趋化因子12（CXCL12）的唯一受体，而近些年却发现CXCL12的另一新受体CXCR7，目前认为新受体CXCR7与CXCR4有高度同源性。 　　研究结果[6-12]显示，趋化因子CXCL12和受体CXCR4所形成的CXCL12-CXCR4生物学轴（CXCL12-CXCR4 biological axis）会广泛地在多种细胞和组织中表达，包括免疫细胞、脑、心脏、肝、肺等，在胶质瘤、肝胆管癌、胰腺癌、甲状腺癌、胃癌、结肠癌、膀胱癌、睾丸癌等多种肿瘤中均有表达，并在胚胎发育、中枢神经系统、肿瘤转移、循环系统及免疫系统的生长发育和细胞修复中起到重要作用，并在其发展、传播和器官特异性转移中发挥着重要的作用。 　　2 CXCL12-CXCR4轴在胃癌中的生物学作用 　　研究发现，CXCL12和CXCR4与肿瘤细胞的增殖、散播、免疫排斥反应及人类胃肠道肿瘤的新生血管的形成有关[13]。我国学者邹萍等[14]应用免疫组化SP法检测120例胃癌标本中CXCL12和CXCR4的表达，发现CXCL12阳性与CXCR4阳性呈正相关（r=0.276，P0.05），证实CXCLl2/CXCR4生物学轴在介导胃癌转移中具有关键作用。我国学者罗君等[15]应用抗CXCR4单克隆抗体12G5阻断胃癌细胞SCG