CYP2C19PON1基因多态性与冠心病患者中氯吡格雷疗效研究进展.docVIP

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CYP2C19PON1基因多态性与冠心病患者中氯吡格雷疗效研究进展

CYP2C19PON1基因多态性与冠心病患者中氯吡格雷疗效研究进展   【关键词】细胞色素P450(CYP);对氧磷酸-1(PON1);冠心病   【中图分类号】R541.4 【文献标识码】B 【文章编号】ISSN.2095-6681.2016.24.0.02   目前,冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)是世界上最常见的死亡原因,严重威胁着人类的健康。在冠心病的各项治疗中,阿司匹林联合氯吡格雷是冠心病患者抗血小板治疗的首选方案,而在急性冠脉综合征(ACS)患者及经皮冠状动脉介入治疗(PCI)患者常规剂量口服阿司匹林及氯吡格雷的随访中,仍然有部分患者再次发生MACE事件。有研究表明,氯吡格雷的低反应(高残留血小板反应性(HPR))可能是导致再缺血事件的主要原因之一。氯吡格雷是一种无活性的前体药物,需在人体内经多个生物转化步骤才能将其转化为活性代谢产物,而细胞色素P450(CYP)和对氧磷酸-1(PON1)在氯吡格雷的生物活化过程中起着至关重要的作用。本文就近几年国内外基因多态性及氯吡格雷反应性的相关研究做一综述。   1 CYP2C19基因多态性   近期,针对CYP2C19基因型的相关研究已被公开。编码正常蛋白活性的基因是CYP2C19*1等位基因,而功能缺失的基因包括CYP2C19*2~8等位基因,其中最常见的是CYP2C19*2和CYP2C19*3。而与此相反,CYP2C19*17等位基因则能提高对氯吡格雷的敏感性。基于CYP2C19基因型改变,将患者归为四型:超快代谢型、快代谢型、中间代谢型、慢代谢型。超快代谢型:携带一个功能型等位基因和一个高功能型等位基因;快代谢型:野生型,携带两个功能型等位基因;中代谢型:携带一个功能型等位基因和一个功能缺失等位基因;慢代谢型:携带两个功能缺失型等位基因。   HPR究其原因是?y带了功能缺失等位基因,导致患者对氯吡格雷的敏感性下降,服用常规剂量氯吡格雷不能有效的抑制血小板聚集。Price等从1028例PCI术后患者中提取17个基因的41个位点进行分析,分析41个位点和HPR的相关性,发现无论是在PCI术后的早期或晚期,影响氯吡格雷的药效学的一个重要因素是CYP2C19基因。且只要携带有功能缺失的CYP2C19基因的患者无论接受怎样的治疗方案,在术后发生HPR的风险都较高[1]。   而在Zhang等的研究中也得到了同样的结论,在对我国500名PCI术后患者接受常规剂量(75 mg/d)氯吡格雷5天后,CYP2C19*2*3等位基因均与HPR相关(分别P0.05,P=0.042),且携带至少一种功能缺失CYP2C19等位基因的患者明显高于非携带者(P0.05),中慢代谢型的患者与非携带者相比,也能预测更大的HPR风险。但没有发现CYP2C19*17与血小板反应性存在显著的关联性[2]。   有研究报道CYP2C19*17等位基因能增加转录活性,能增加CYP2C19底物代谢,可能与氯吡格雷抑制血小板聚集的活性增强有关。   Sibbing等[3]研究CYP2C19*17与PCI术后使用氯吡格雷患者的支架内再栓塞及出血风险的相关性,1524例患者中,CYP2C19*1/*17杂合子(n=546)和纯合子CYP2C19*17/*17(n=76)与野生型纯合子CYP2C19*1/*1(n=902)相比,分别显著降低血小板聚集率(P=0.039,P=0.008)。该研究还指出携带CYP2C19*17与出血风险有明显相关性,其中纯合子风险最高(P=0.01)。多因素分析证实CYP2C19*17等位基因的转录与血小板聚集率的相关性(P0.05)和出血(P=0.006)。CYP2C19*17对支架血栓的发生率无明显影响(P=0.79)。同时强调,对携带CYP2C19*17等位基因的患者,由于出血风险的升高,需注意出血事件的发生。   而另一项6个临床研究的Meta分析也得出同样结论。分析CYP2C19*17等位基因携带者与非携带者相比,HPR检出率更低(37.9%对50.8%,P=0.0003),CYP2C19*17的存在可能会导致增加氯吡格雷反应,强化抗血小板疗效。但同时也增加了出血风险(8%vs6.5%,P=0.006)。   另外一项研究也支持这一观点,Subraja等人在研究中发现功能缺失基因携带者(CYP2C19*2、*3)比非携带者残留更高血小板活性。然而,增益功能等位基因携带者中(CYP2C19*17)比非携带者残留血小板活性降低,尽管这种差异不显著[4]。   CYP2C19基因多态性在临床疗效方面的影响主要集中在规律标准剂量服用氯吡格雷后仍然出现的MACE事件(非致死性心梗、支架内血栓、再次血运重建、死亡等)以及出血事件。国内外已有大量的研究指明,CYP2

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