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HO1及COX2在心肌缺血预适应保护作用 　　【中图分类号】 R318 【文献标识码】 A 【文章编号】1185-1672(2009)- 04-0304-03 　　 　　摘要 缺血预适应( ischemic preconditioning, IPC)是体内普遍存在的一种强大的自身的保护机制。近二十年来，对心肌缺血预适应的保护机制进行了大量的研究，虽然取得了巨 大的进步，但是对其保护作用的确切机制以及与热休克蛋白的关系还存在争议。近几年来， 对小分子蛋白的保护作用特别受到关注，本文对心肌缺血预适应的保护作用机制与血红素氧 合酶-1(HO-1)及还氧化酶-2(COX-2)的关系研究进展作一简要综述。 　　关键词 缺血预适应;血红素氧合酶-1 还氧化酶-2;心肌保护 　　 　　1 HO-1的生物性质及生物学作用 　　 　　HO(Heme Oxygenase，血红素氧合酶)最早是由Tenhunen等［1］于1968年在动物 肝脏微 粒体中发现的,后来被命名为HO-1。HO-1多分布于脾脏和肝脏,是诱导型酶,其分子量为32kD,又被称为热休克蛋白32 (HSP32)［2］。人HO-1大约有233个氨基酸。HO-1基因定位 于人染 色体22q12，具有4个内含子和5个外显子,在其操纵子内有热激元件(HSE)、AP-1 结合区、NF -κB 结合区和金属反应元件。转录因子与这些特异位点结合将引起HO-1基因的活化。 　　HO是血红素分解代谢过程中的起始酶和限速酶，能在烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide- dinucleotide-phosphate,NADPH)和细胞色素P-450还原酶及分子氧作用下,催化血红素降解 产生等摩尔的胆绿素,CO和游离铁,CO是一种重要的信使分子,CO通过激活cAMP和p38有丝分裂 原激活蛋白激酶(p38-MAPK),在体内可抑制球囊损伤后内膜增厚,体外抑制血管平滑肌细胞增 殖［3］；而胆绿素在胆绿素还原酶作用下生成胆红素，胆红素后具有很强的抗氧化 能力,体外实验发现胆红素可保护培养的内皮细胞和神经细胞的抗氧化性损伤［4－6］。 F oresti 等［7］在细胞培养液中加入胆红素可明显增强细胞抗氧化损伤能力.游离铁与蛋白结 合形成 铁蛋白, Balla等［8］的研究显示,铁蛋白亦有抗氧化损伤和细胞保护功能,而且这种 功能独 立于HO-1活性.Otterbein等［9］在由内毒素造成的休克模型中用外源性铁螯合剂除 去铁离子,由于没有铁蛋白的形成,这种保护作用消失。 　　人类和哺乳动物体内H0有3种同工酶即HO-1、HO-2和H0-3。H0-1为诱导型，相对分子质量为3 2 000 000，广泛分布于全身组织，在心、肺、肾、肝脏、脾脏、骨髓和网状内皮细胞中表 达较多，尤以脾脏中活性最高。HO-1可以被多种物质或刺激因素诱导表达如热休克、重金属 、内毒素、血红素、氧化应激、辐射等。在应激状态下H0-1适量表达可以减轻细胞损伤、蛋 白质氧化及脂质过氧化，是细胞的一种内源性保护蛋白质。HO-1近年被公认为是一种重 要的 抗氧化剂及组织保护酶［10］。HO-2和HO-3是原生型的酶，HO-2为结构型，相对分子 质量为 36 000 000，主要分布于中枢神经系统、血管内皮、前列腺和睾丸中，是生理状态下HO的主 要形式。H0- 3特性与HO-2相似，与HO-1不同，也是结构型，存在于脑、肝脏、脾脏、睾丸 和肾脏等器官中，相对分子质量为33 000 000。 　　 　　2 HO-1与心肌缺血预适应中的保护作用 　　 　　氧化应激是缺血-再灌注损伤的一个重要发病机制，心肌再灌注损伤时H0表达增高，主要是 诱导型的H0-1［11］。HO系统是体内一个重要的抗氧化系统，主要通过其代谢产物发 挥抗氧 化作用，其中胆红素是体内清除过氧化脂质和超氧自由基的重要生理抗氧化物质，其抗氧化 作用强于维生素C和维生素E，不但可以清除超氧自由基，减轻膜脂质和蛋白过氧化，保护低 密度脂蛋白不被氧化。在心肌内具有抗氧自由基损伤的作用，而且又是H0- 1的诱导剂，能 诱导H0-1在体内高表达，加速血红素的分解代谢，从而减轻血红素的细胞毒性作用。游离铁 可与铁蛋白结合，中和铁的氧化毒性，表明铁蛋白也有抗氧化作用。随着对心肌缺血-再灌注损伤研究的不断深入，越来越多的证据显示以中性粒细胞浸润为主 的炎症是造成心肌再灌注损伤的重要机制之一。不断有心肌缺血-再灌注损伤中IL、肿瘤坏 死因子等炎症因子升高的报道，使得炎症与心肌缺血-再灌注的关系日益受到关注［12 -13］。H0-1可以抑制细胞间黏附分子-1 (ICAM-1)表达和单核细胞趋化，从而起到抑制 炎症反应的作用。研究发现HO代谢产物CO具有抗炎作用，可通过激活c