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一种基于计算机的白血病细胞治疗效果数学模型 　　摘 要:根据熵值在生物系统中的应用原理,改建一种可用计算机模拟的白血病细胞药物治疗效果的数学模型,并应用于新型诱导分化剂氨基甾体对K562白血病细胞的作用中#65377;结果表明药物作用后细胞系统的熵值增加,良好的药物取决于降低癌基因表达率,升高诱导分化率,以致抑制白血病细胞的增殖#65377;该模型亦可用于其他抗癌药物治疗效果的计算机模拟#65377; 　　关键词:生物建模;计算机模拟;诱导分化剂;氨基甾体;白血病细胞 　　中图分类号:TP391文献标识码:A 　　 　　1 引 言 　　 　　患者一经被确诊为白血病后,最常用的治疗方法就是抗白血病药物治疗#65377;尽管骨髓移植为根治白血病带来了希望,但该方法受到供体和配型等多方面的限制,而药物治疗乃是目前较经济实用的方法之一#65377;药物治疗方法主要是通过抑制白血病细胞的增殖,诱导白血病细胞的分化来实现#65377;由于药物治疗可产生耐药性和白血病的复发,人们希望了解药物治疗失败的原因,从而提高白血病的治愈率#65377;我们研究了一种新型诱导分化剂氨基甾体,发现该类药物对白血病细胞,尤其是对慢粒K562白血病细胞具有效好的治疗效果[1]#65377;因此,我们在改进的基础上建立了一种计算机模型[2],去除了不合理的部分,使其与实验情况更加吻合,并用以分析白血病细胞在药物作用下的生存率,从而模拟药物对白血病细胞的治疗效果,并将氨基甾体类药物的实测治疗效果与该计算机模型进行比较,以检验该模型的预测性和准确性,为药物治疗白血病疗效的提高提供新的思路#65377; 　　 　　2 模型的建立 　　 　　2.1 基本思路 　　人体内的各类血细胞是由骨髓的造血细胞增殖分化衍变而来,而这种增殖分化是受人体基因严密调控的#65377;在正常状态下,人体的各类血细胞在数量和形态上是维持恒定不变的#65377;目前已知人体内有两类基因:致癌基因和抑癌基因#65377;当环境和自身因素的改变,导致致癌基因高度表达时,人体就可能产生白血病,即造血细胞产生恶变,大量增殖,又不具备正常血细胞的功能,这被称为癌变(m alignant transformation)#65377; 　　怎样确定造血细胞是否癌变,细胞表型的改变是一个较佳指标#65377;细胞表型涉及到细胞的增殖,分化,凋亡等等变化,而这些表型的变化又与细胞的表观熵值改变密切相关[3]#65377;所以我们试图用细胞的表观熵值来描述细胞表型的改变,从而确定细胞的增殖与分化状态#65377;反言之,用药物作用于白血病细胞后,细胞的表型会改变,细胞的表观熵值亦会改变,从而可确定该药物的治疗效果(图1)#65377; 　　计算技术与自动化2007年6月第26卷第2期王光源等:一种基于计算机的白血病细胞治疗效果数学模型 　　我们将细胞表观熵定义为细胞癌变#65380;增殖#65380;分化#65380;凋亡#65380;抑制等方面的细胞行为的综合表现#65377;故可得定量方程式式中P为细胞总的表观熵,P1为癌变的表观熵,P2为分化的表观熵,P3为凋亡的表观熵,P4为增殖的表观熵#65377;P值为实测值与预测值的比值#65377; 　　如果进一步将癌变(Transformation)和分化(Differentiation)两种状态定义为T和D,那么根据生物系统中熵的经典定义[4]:在任何一种生物系统中,当存在W种相关状态时,该系统的熵值便为: 　　熵值E=cln (∑W)(2) 　　式中c为比例常数#65377;那么,就可得出: 　　在(3)式中,我们假设当癌变白血病细胞向下增殖分化时(即由1个细胞变为2个细胞时),其中有1个细胞仍保留癌变细胞的特性#65377; 　　在细胞群中,我们定义细胞总数为N,而将实际计数的细胞数定义为n,则有:凋亡的细胞数(或被抑制的细胞数)=N-n,那么,将(4)式经过数学中的Stirling概约[5],又设R=n/N,则(4)式整理为: 　　其中R值的定义域为:0R1,从(5)式中得知,当R=0或R=1时,P??3+4??=0#65377;即当白血病细胞的抑制率为0%(N=n,R=1),或抑制率为100%(n=0, R=0)时,P??3+4??均为0#65377; 　　将公式(1),(3)和(5)合并得: 　　从(6)式可得出,白血病细胞的细胞表观熵与癌变状态(可用癌基因表达百分率T表示)有关,与细胞分化状态(可用分化百分率D表示)有关,亦与白血病细胞的细胞数(可用计数百分率R表示)有关#65377;如果在相同实验条件下,生物体系的比例常数c是恒定的,则细胞的表观熵值: 　　式(7)就是该模型的主要公式,可根据该