I-IV期临床试验教学教材.ppt

3. 药物的生物转化 (biotransformation) 主要在肝脏，药物通过生物转化可产生一下结果： 转化成无活性代谢物 无活性药物转变为有活性的代谢物 将活性药物转化为其它活性物 产生有毒物质 4. 药物的排泄 (excretion) 肾排泄：药物的肾排泄率＝滤过率＋分泌率－重吸收率 胆汁排泄 二、药物动力学基本概念 1. 房室模型 (compartment model) 1.1 一室模型 (one-compartment model) X0 给药量 K 消除速率常数 机体 1.2 二室模型 (two-compartment model) X0 K10 K12 K21 V1 V2 2. 动力学过程（速率过程, rate process) 2.1 一级速率 (first-order rate) 药物在单位时间内以恒定的百分率转运或转化。 dc/dt=-Kc 积分后得： c=c0e-Kt c0为初始血浆药物浓度，K为一级消除速率常数 2.2 零级速率（zero-order rate) 药物得消除速率在任何时间都是恒定的，二与体内药物浓度无关。 公式： dc/dt=-K0 积分后得：c=c0-K0t K0为零级消除速率常数 2.3 饱和动力学过程 ( Michaelis-Menten kinetics ： dc/dt=-Vmc/(Km+c) Km为米氏常数，Vm为最大速率 当Kmc时，即在低浓度时，M-M式可简化为： dc/dt=-Vmc/Km 这时的药物浓度下降速率与药物浓度呈正比，相近于一级动力学。 当当cKm时，即在高浓度时，M-M式可简化为： dc/dt=-Vm 表示药物浓度下降速率已处于最大速率，为零级过程。 ) 一房室模型 1. 单次静脉注射 c=c0e-kt lgc=lgc0 – t1/2=0.693/k V=X0/C0 CL=KV Kt 2.303 二房室模型 单次静脉给药 c=Ae-αt + Be-βt lgc=lgB–βt/2.303 Lgcr=lgA–αt/2.303 t 1/2α＝0.693/α t 1/2β＝0.693/β 三、药物动力学的基本参数及意义 1. 表观分布容积（Apparent volume of distribution, Vd ) Vd=X/C0 Vd的计算： Vd＝X0/c0 (V外推) Vβ＝FX0/β.AUC (V面积) Vss=V1+V2+… (V稳态) 在一室模型中，V外推＝V面积＝V稳态 在二室模型中，V外推V面积V稳态 意义： 在于利用Vd可对药物在体内的分布情况作出推断，反映药物分布的广泛程度或药物与组织成分的结合程度。 体重70kg的人，血浆容积约3L，细胞间液约9L，细胞内液约28L，血液以外的水分达37L。 Vd 分布情况 3~5L 药物主要分布在循环系统中 肝素 0.06 (0.05-0.07L/kg) 10~20L 分布在细胞外 卡那霉素 0.2 (0.14-0.3L/kg) ~40L 分布细胞外液 异烟肼 0.6 (0.4-0.7L/kg) 100~200L 分布‘深部’组织 氯丙嗪 20 (2-20L/kg) 2.清除率（ Clearance,CL） 指单位时间内有多少体液或血浆中地药物被完全清除。 表达式： CL=(dx/dt)/c=KX/c=KV 总清除率CLs=CLr+CLh+CLother CLr 肾清除率；CLh 肝清除率。 3. 消除速率常数（K）半衰期（t1/2） K表示单位时间内体内药物消除的速率。 K值具有可加性。 Ks=Kr+Kh+Kother t1/2表示体内血药浓度下降一半所需的时间。 二室模型中，t1/2分为分布相t1/2（t1/2α）和消除相t1/2(t1/2β) 一级消除：t1/2=0.693/K 零级消除：t1/2=c0/2K0 K,V和CL的关系：Cl=KV,将K换成t1/2,则：t1/2=0.6