药物化学-中枢神经镇痛药.ppt

内啡肽（Endorphins） 拮抗剂Naloxaone能拮抗脑啡肽作用 随后又在垂体中分离出?-内啡肽（ ? -endorphin）和强啡肽A（Dynorphin A） 现已发现与Morphine作用相似的肽类20多种 结构分析 脑啡肽具有类似吗啡的部份立体结构 镇痛药研究方向 寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药 阿片受体和受体亚型的发现 新的靶点 1.寻找专属性的κ受体激动 目前一些κ受体激动剂如镇痛新，由于其对κ受体结合选择性不高，在与κ受体结合的同时，也能与?受体结合，产生致幻等副作用 寻找专属性的κ受体激动剂，有可能发现高效、低毒的非成瘾性镇痛药 2. 提高对?受体亚型的选择性 发现?受体具有可能微小差别的二种亚型?1和?2 ?1受体为纯镇痛受体 ?2受体与一些副作用有关 如呼吸抑制作用等 寻找专属性的?1受体激动剂，有可能发现高效非成瘾性的镇痛药 3. 新镇痛药靶点的研究 谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经肽受体等作镇痛药靶点 可望得到新型无成瘾性的镇痛药 减少阿片类的用量和副反应 主要学习内容 重点药物：吗啡，哌替啶 吗啡的结构、结构特点、性质、作用、结构改造； 镇痛药的结构特点 合成镇痛药的分类及代表药物 哌替啶、美沙酮的结构、命名、作用 Models of the Opiod Receptor － a. 阴离子受点 b. 适合芳环的平坦区 c. 凹槽 ①具有一个碱性中心。此碱性中心在生理pH下部分解离后带有正电荷，与受体表面的阴离子受点缔合。 ②具有一个平面的芳环结构与受体的平坦区，通过范德华力相互作用。 ③烃基链部分（吗啡结构中C15／C16）凸出于平面，正好与受体的凹槽相适应 1、三点结合的受体模型 － A B C D 埃托啡 PEO 2、 四点结合的受体模型 A 亲脂部位 B 负离子部位 C 凹槽 D 亲脂部位（适合芳环的平坦区） 三点结合的受体图象 受体 平坦的结构 镇痛药 平坦的芳环 阴离子部位 方向合适的空穴，与哌啶环相适应 碱性中心，能在生理pH下大部分电离为阳离子， 有哌啶或类似于哌啶 的空间结构。而烃基 突出于平面的前方 假说的缺陷 埃托啡与Morphine结构相似，但埃托啡的镇痛活性却比Morphine高万倍 激动剂与拮抗剂的作用 是研究阿片受体的工具药物，可用于吗啡类中毒后的解救,解除呼吸抑制并使血压上升。 二、合成镇痛药 分类 哌啶类 哌替啶，芬太尼 氨基酮类（开链） 美沙酮，右丙氧芬 吗啡烃类 布托啡诺 苯吗喃类 喷他佐辛 其他 布桂嗪，曲马多 开链 苯基吡啶 吗啡烃 吗啡喃 （一）哌啶类盐酸哌替啶（杜冷丁）　 Pethidine Hydrochloride 1、结构和命名 1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐 Methyl-4-phenyl-4-piperidine- carboxylic acid ethyl ester hydrochloride 结构特点 相当于Morphine A、D环类似物 2、合成 水解性 （酯） 酸催化下易水解 在pH 4时最稳定，短时间煮沸不致破坏 3、理化性质 4、代谢 N去甲基，酯水解 主要代谢物为哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸 去甲哌替啶的镇痛活性是为哌替啶的一半，惊厥作用较大 5、作用 本品为?阿片受体激动剂 用于各种剧烈疼痛的止痛，镇痛活性仅为Morphine的1/10 成瘾性亦弱，不良反应少 起效快，作用时间短 口服效果较Morphine好 具解痉作用 6、同类药物 氮原子上基团改变 阿尼利定 安那度尔 芬太尼 酯基的改变 环上取代基的引入等 （二）氨基酮类盐酸美沙酮 Methadone hydrochloride 盐酸美散痛、盐酸非那酮、盐酸阿米酮或盐酸芬那酮 1、结构命名 4，4-二苯基-6-（二甲氨基）-3-庚酮盐酸盐 结构特点 开链化合物 具与Morphine的哌啶环(D)相似构象 羰基碳带部分正电荷 与氮上独电子对有亲核性 2、旋光性 一个手性碳 镇痛活性：左旋体（[?]-145°） 右旋体 用外消旋体 3、作用 为阿片受体激动剂 镇痛效果比Morphine、哌替啶强 左旋体镇痛作用20倍于右旋体