抗胆碱酯酶药总论.pptVIP

第1节胆碱酯酶 真性胆碱酯酶 胆碱能神经末梢突触间隙 神经元 红细胞 对Ach特异性高 新斯的明抑制胆碱酯酶的过程 通过抑制胆碱酯酶, 使ACh增多, 产生M样作用和N样作用。 一、易逆性胆碱酯酶抑制剂 新斯的明（neostigmine） 过量：胆碱能作用所致； 恶心、呕吐、腹痛； 肌肉颤动,过量可引起“胆碱能危象” （依酚氯铵可用来鉴别。） 措施：减量或用阿托品对抗。 禁忌：机械性肠梗阻、尿道阻塞、 哮喘、帕金森氏症,心绞痛 他克林：抑制中枢CHE活性 治疗阿尔茨海默病 肝脏毒性 急性中毒 ●轻度中毒: M受体过度兴奋表现 ●中度中度: N和M受体过度兴奋表现 ●重度中毒: N和M受体过度兴奋表现和中枢症状 防治 清除毒物 阿托品+酶复活药 阿托品 M样症状 早期、大剂量、反复 阿托品化 酶复活药 CHE复活 第三节 胆碱酯酶复活剂 1.解磷定 ●可恢复胆碱酯酶活性, ●直接与体内游离的有机磷酸酯结合. 生成无毒的磷酰化解磷定排出体外 ●对体内 已积聚的ACh所产生的M样表现无对抗作用 ●可迅速解除骨骼肌震颤症状. ●溶解度低 2.氯磷定 ●溶液稳定 ●溶解度大 ●无刺激性 ●肌注或静注 机制 解救有机磷酸酯类中毒需碘解磷定或氯磷定与阿托品合用 对氧磷对小鼠的致死量 碘解磷定 2-4倍 阿托品 2倍 合用 128倍 * * 抗胆碱酯酶药 和胆碱酯酶复活药 假性胆碱酯酶 神经胶质细胞 血浆 肝、肾、肠 对Ach特异性低 可水解琥珀胆碱 有机磷酸酯类抑制胆碱酯酶的过程 第2节抗胆碱酯酶药 二、难逆性胆碱酯酶抑制剂——有机磷酸酯类 季胺类化合物；抑制AchE 。 1．主要作用和用途 （1） 兴奋骨骼肌作用强: ? 抑制AchE ?直接激动骨骼肌运动终板上的N2受体 ?促进运动神经末梢释放Ach 主要用于重症肌无力症,Ach受体?，口服给药 , 作用持续2~4h ,治疗筒箭毒碱中毒,手术后去箭毒化。 （2）兴奋平滑肌作用强, 尤其胃肠和膀胱平滑肌, 用于术后腹气胀和尿潴留. （3）引起心率减慢, 传导减慢. 用于阵发性室上性心动过速. 2.不良反应和禁忌症 ●系叔胺类药物，易通过血脑屏障，小剂量兴奋中枢，大剂量抑制中枢 ●选择性作用差,毒性大 ●主要用于青光眼和中药麻醉的催醒剂。 毒扁豆碱 （physostigmine，依色林，eserine） ●毒扁豆碱与毛果芸香碱的比较： 1.毒扁豆碱对眼睛作用比毛果芸香碱强而持久。睫状肌收缩可引起头痛。 毛果芸香碱10-15 min起效,维持4-8h 毒扁豆碱5min起效,维持24-36h 2.毒扁豆碱水溶液不稳定, 见光易氧化成红色,使 疗效减弱, 刺激性增大 3.机制不同 化学名为四氢氨基吖啶（THA） ，由美国 Warner-Labmert公司推出。 1993年9月获得批准。是美国FDA第一个批准上市的治疗AD药物。1995年世界范围内销售额达5100万美圆。属非选择性可逆性chE抑制剂。能通过血脑屏障，较长时间滞留在中枢，抑制中枢chE活性，并能增加Ach与烟碱受体结合等，连续给药三个月，能改善AD病人认知能力，定向能力，经多中心临床研究，对轻、中度的患者疗效较好，因有较严重的肝脏毒性，限制了它的临床应用。 近年美国有机化学家庞元平等利用亚甲基链偶合两个他克林分子，研制成一种THA的双体衍生物（基于结构的药物设计），抑制能力比他克林强1000倍，选择性更高。推测毒性可显著降低。 他克林（tacrime） 胆碱酯酶抑制剂用于阿尔茨海默病的治疗 日本卫材公司开发，1996年11月被美国FDA批准，与美国pfizer公司合作推销。是FDA批准的第二个用于治疗AD药物，与他克林相比，具有更好的选择性和专属性，抑制中枢chE作用强，半衰期长，耐受性好，肝脏毒性较小，可改善轻度AD病人的认知能力和日常生活能力。初始剂量500mg/日，4-6周后逐渐增加到10mg/日。 没有肝脏毒性，每天用药1次。（ 他克林4次） 多萘哌齐（donepezil）又名aricept、E—2020 1999年，美国FDA批准的第三个上市药物；属新型假性不可逆中枢chE抑制剂，耐受性好，肝毒性小，对各类痴呆患者均有效。能改善认知能力及日常生活综合