本科生课程—5-经典神经递质-ACh-NE.ppt

1 生物合成 原料：酪氨酸－来自血液循环，供应充分 酶：三个酶---酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylase, TH) 多巴脱羧酶(DDC） 多巴胺-β-羟化酶（DBH） 合成部位：TH，DDC位于胞浆内，DBH位于囊泡内 2. 合成过程 肾上腺素能神经元摄取血中酪氨酸作为原料，在胞浆内TH作用生成多巴，再经多巴脱羧酶 催化生成多巴胺,多巴胺进入囊泡，经DBH作用生成NE；NE还可经苯乙醇胺氮位甲基移位酶作用生成E。 胞浆内 囊泡内 3. 合成的调节 （1）酪氨酸羟化酶(TH)是合成的限速因子： TH在胞体合成，经轴浆运送到末梢。TH特异性强，活性低，含量少; 改变其活性, 可大幅度影响NE的合成。 （2） 2种酪氨酸羟化酶的调节途径: 短周期调节：i 胞浆内游离NE上升，可反馈抑制 TH的 催化作用，反之亦然； ii AP到达末梢→TH活性↑ →NE合成↑ 发生在突触水平，起效快，维持时间短。 长周期调节：胞浆内NE↓→腺苷酸环化酶活性↑ →cAMP↑→蛋白激酶活化→…→TH mRNA↑ →TH↑→NE↑ 发生在胞体水平，起效慢，作用持久。 4 储存和释放 （1）储存：NE在囊泡内合成，然后储存于囊泡内，不易为胞浆内的单胺氧化酶（MAO）破坏。 （2）NE的释放：囊泡释放 胞裂外排：AP到达神经末梢→Ca2+内流→囊泡向突触前膜移动，靠近，触合，开口，释放NE。 5 灭活 主要灭活方式是再摄取，其次为酶解灭活。 （1）再摄取的两种方式：m1和m2 m1：突触前神经组织对NE的摄取，特异性高，高亲和力摄取，为主动转运。 m2：突触后膜和非神经组织的摄取特异性较低，低亲和力摄取， 神经末梢释放的NE主要为突触前膜摄取,即从m1为主，循环系统NE以m2为主。 膜泵－膜摄取NE( m1),位于突触前膜上可将末梢释放的NE的70％经膜泵摄入胞内，以供再次释放。 胺泵－囊泡摄取NE，ATP酶，位于囊泡膜上，将胞浆内的NE主动转运入囊泡内。 囊泡内高浓度NE，避免MAO对NE的破坏。 (2) 酶解失活 单胺氧化酶（MAO） ：广泛存在，有A、B两种形式，在神经细胞内主要位于线粒体膜上。 作用：促使单胺类氧化脱氨基生成醛，脑内存在A、B两种MAO，A型主要作用于NE，5－HT，B型主要作用于苯乙胺。 儿茶酚胺氧位甲基移位酶（COMT）存在于非神经组织。作用：将甲基转移到CA苯环3位的氧上，成为3－甲氧基4－羟基衍生物。 6 去甲肾上腺素受体 （1）分类： 按照药理学特性, 肾上腺素受体可分成 a-与 b-受体两种类型，每型又可分成多种亚型。 _______________________________________ NE受体 激动剂 拮抗剂 _______________________________________ α受体 NE，E 酚妥拉明 β受体 NE，异丙肾上腺素 心得安，心得平， 心得静 ———————————————————————— （2）NA受体的分子结构 α和β受体各亚型都有7个跨膜片段，都符合G蛋白耦联膜受体的特征。 （3）受体的作用机制 已知的NE受体，都与G－蛋白藕联，以传递信息，激活NE受体时，常伴有K+通道功能的变化： 激活α1受体，藕联Gq, K+通道功能↓→去极化→兴奋效应 激活α2受体，藕联Gqi, K+通道功能↑→超极化→抑制效应 激活β受体，藕联Gs, 无论β1或β2，均引起兴奋效应。 7 药物对肾上腺素能突触传递的影响 （1）影响NE合成的药物 ①酪氨酸羟化酶（TH）抑制剂：α－甲基酪氨酸(α-MT ) 酪氨酸?多巴?DA?NE α-MT ?α甲基多巴 ? α-甲基去甲肾上腺素(伪递质) α-MT与酪氨酸竞争TH,而且生成α-甲基去甲肾上腺素 (产物增加),从两方面影响NE合成. ②D-b-H抑制剂：双硫醒，FLA－63。 D-b-H是含Cu2+的蛋白，Cu2+在酶的作用中很重要，双硫醒和FLA－63就是通过整合Cu2+而抑制D-b-H，从而抑制NE的生成。 双硫醒，也是一种戒酒