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克唑替尼抗肿瘤研究进展 　　[摘要] 克唑替尼是目前治疗非小细胞肺癌的有效药物，研究发现其能抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤的侵袭与转移。克唑替尼抗肿瘤作用涉及间变淋巴瘤激酶、HGF/c-MET信号通路、原癌基因蛋白酪氨酸激酶、Bim凋亡基因、雷帕霉素靶蛋白、低氧诱导因子1等，近年临床治疗中发现克唑替尼出现耐药情况，未来对其抗肿瘤作用及耐药机制仍需进一步深入研究。 　　[关键词] 克唑替尼；抗肿瘤 　　[中图分类号] R73 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2015）14-0156-05 　　[Abstract] Crizotinib is effective to treat non small cell lung cancer， the study has found that it can inhibit the proliferation of tumor cells， induce tumor cells apoptosis and inhibit tumor cells invade and transfer. Crizotinib anti-tumor effect involving the anaplastic lymphoma kinase， HGF/c-MET signaling pathway， c-ros oncogene 1 receptor tyrosine kinase， Bim gene， mammalian target of rapamycin， hypoxia induced factor-1， the clinical treatment has found that crizotinib appear resistance in recent years， so its anti-tumor and drug resistance mechanism still need further study in the furture. 　　[Key words] Crizotinib； Anti-tumor 　　克唑替尼（crizotinib）是小分子ATP模拟化合物，化学名为3-[（1R）-1-（2，6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]-5-[1-（4-哌啶基）-1H-吡唑-4-基]-2-氨基吡啶，由辉瑞公司研发用于治疗间变性淋巴瘤激酶ALK阳性晚期或转移性非小细胞肺癌。2011年8月获 FDA 批准在美国上市用于治疗EML4-ALK融合基因阳性晚期或转移性NSCLC患者，随后在日本、欧盟上市，2013年1月获SFDA 批准在中国上市，商品名XALKORIR（中文名为赛瑞克）[1]。本文就克唑替尼目前的研究情况及抗肿瘤作用予以综述。 　　1 临床研究 　　克唑替尼的分子靶向治疗具有重要里程碑，2005年发现克唑替尼是c-MET和ALK强效抑制剂。2006年发现克唑替尼对EML4-ALK融合基因表达的肿瘤细胞具有抑制作用，并开始Ⅰ期临床试验。2007年动物实验研究显示EML4-ALK是肺癌致瘤基因。2008年克唑替尼首次被纳入EML4-ALK阳性肿瘤患者临床疗效观察。2009年将Ⅰ期临床试验患者入选标准进行进一步调整为EML4-ALK阳性晚期NSCLC患者，研究显示给予克唑替尼治疗ORR为57%，治疗8个周期时临床获益率为87%，6个月的PFS为72%[2]。 　　2011年ASCO报道克唑替尼对ALK阳性晚期NSCLC患者生存影响研究结果发现，给予口服克唑替尼治疗ALK阳性患者1年2年生存率分别为77%和64%；未经克唑替尼治疗ALK阳性患者1年2年生存率分别为73%和33%[3]。克唑替尼在治疗ALK融合基因阳性非小细胞肺癌患者中，客观缓解率达到65.3%，疾病进展风险下降51.0%，克唑替尼疗效显著优于标准化疗方案，可使ALK阳性非小细胞肺癌患者显著获益[4]。 　　克唑替尼在多项临床试验中显示具有抗肿瘤活性，2013 年美国国立综合癌症网络NCCN与欧洲肿瘤内科学会ESMO都已推荐ALK阳性非小细胞肺癌一线治疗首选克唑替尼[5]。 　　2 抗肿瘤机制 　　克唑替尼具有良好的抗肿瘤作用，研究发现克唑替尼能以间变淋巴瘤激酶（ALK）、肝细胞生长因子受体（c-met，HGFR）和酪氨酸激酶受体（ROS1）等为靶点，但关于其抗肿瘤作用机制仍不明确，可能通过抑制ALK和c-MET磷酸化等过程阻断肿瘤细胞生长和存活。 　　2.1 间变淋巴瘤激酶（ALK） 　　棘皮动物微管结合蛋白4（echino-derm microtubule associated protein- like 4，EML4）与间变淋巴瘤激酶（anaplastic l