药物化学课件第四章新药研究概论一.ppt

第四章 药物研究概论 Outline Of Drug Research 成功率低的原因: 新药的创制，大体分4个阶段： ①生物靶点的选择： ②检测系统的确定： ③先导化合物的发现： ④先导化合物的优化： 第二节 先导化合物的产生 Lead compound discovery 先导化合物的产生可有多种途径: 一、天然生物活性物质 (一)青蒿素 (二)长春花生物碱 (三)喜树碱 (四)紫杉醇 (五)大环内酯类抗生素 (六)美伐他汀 二、以生物化学为基础发现先导物 (一)吲哚美辛类非甾体抗炎药 (二)卡托普利类降压药 (三)H2受体拮抗剂的抗溃疡作用 三、基于临床副作用观察产生的先导物 (一)磺酰脲的降血糖作用 (二)单氨氧化酶抑制剂的发现 (三)促毛发生长的米诺地尔 (四)芳构酶抑制剂格鲁米特 四、基于生物转化发现先导物 (一)解热镇痛药：对乙酰氨基酚 （扑热息痛 Paracetamol） (二)抗疟药：环氯胍 (三)维生素D3 (四)5-氨基水杨酸治疗结肠炎 (五)保泰松的代谢活化 五、药物合成的中间体作为先导物 (一)抗结核药异烟肼和抗抑郁药异丙烟肼 (二)降转氨酶药物联苯双酯 六、组合化学的方法产生先导物 (二)举例 八、反义核苷酸 核酸作为靶点的优点是将基因的表达阻止在最早阶段，而且核酸的结构比较蛋白质结构清楚，设计核酸的拮抗剂比设计蛋白质拮抗剂理论上要容易些。 反义寡脱氧核苷酸所带的碱基与DNA或mRNA片段呈互补时，可与之结合，形成DNA-寡核苷酸或mRNA-寡核苷酸杂交链，选择性地抑制基因的表达。 ?九、幸运发现的先导物 (一)青霉素的发现 (二)苯二氮卓的发现 该反应历程是： (三)铂配合物 (四)降转氨酶药物联苯双酯 抗炎镇痛药保泰松(Phenylbutazone，4-50)在体内转化，主要生成两种氧化代谢产物：芳环的4-羟基化和丁基的ω-1羟基化。前者得到的羟布宗(Oxyphenbutazone，4-51)其抗炎作用强于原型药，它已用化学合成方法制成药物上市，不必经过肝脏的体内代谢活化。 保泰松的丁基羟基化（4-52）产物具有新的药理作用，促进尿酸排泄，可以治疗痛风病，以它作为先导物，研制出新的抗痛风药磺吡酮(Silfinpyrazone，4-53)。 保泰松(Phenylbutazone，4-50)羟布宗(Oxyphenbutazone，4-51) 保泰松的丁基羟基化（4-52） 抗痛风药磺吡酮(Silfinpyrazone，4-53) 合成天然活性物质或药物的中间产物，它们之间的化学结构往往具有相似性或相关性，或者存在有相同的药效团配置，这时合成的中间体有时会呈现与终产物相似、相同或更优良的活性。 抗菌药磺胺噻二唑的中间体缩氨硫脲，经筛选发现对结核杆菌有强效抑制作用，最终研制出抗结核药阿密硫脲(Amithiozone，4-54)。而在合成硫代缩氨脲类化合物中，发现中间体异烟肼(Isoniazid，4-55)的抗结核作用更强，诞生了抗结核药异烟肼。 在修饰异烟肼的结构以设计更强的抗结核药时，发现了异丙烟肼(Iproniazid，4-56)对单胺氧化酶有抑制活性，继之研制出肼类单胺氧化酶抑制剂作为抗抑郁药。 阿密硫脲(Amithiozone，4-54)异烟肼(Isoniazid，4-55)异丙烟肼(Iproniazid，4-56) 由北五味子(Schizandra chinensis Bei)果实中分离的一种木质素五味子丙素(schizandrine C，4-57)具有肝脏保护作用，可保护小鼠肝脏免受四氯化碳的损伤。在合成这类联苯化合物中，发现中间体联苯双酯的保肝作用强于五味子丙素。在初期确定五味子丙素的结构时，误将甲氧基和亚甲二氧基的相对位置定错，按照错误的结构合成的中间体经动物试验表明，其肝脏保护作用强于五味子丙素，从而发现了具有肝保护作用和降低转氨酶活性的联苯双酯(Bifendate，4-58)。 有趣的是，当纠正了五味子丙素的结构后，合成了相应的中间体α-异构体，却没有保肝作用。显然，当初若正确确定了五味子丙素的结构，未必能够或至少会推迟联苯双酯的研制。由联苯双酯作为先导物又优化出了活性更强的药物。 五味子丙素(schizandrine C，4-57) 联苯双酯(Bifendate，4-58) (一)组合化学基本原理 新药研制的效率在很大程度上取决于化合物的合成和生物评价的速度，这关系到人力和资金是否得到充分的利用和快速的回报。数十年来，合成药物的传统模式是一次合成并评价一个化合物，而且一直沿用至今。 组合化学采用了完全不同的策略，是在同一时刻制备出数目众多、用于生物评价的群集分子，诸如肽类、寡核苷酸或非聚合