2012.9谢沐风--对仿制药研发“两座大山”的深入课件.ppt

略…… （你知道的！呵呵~） 此处需提醒的是：国内已上市药品质量皆值得商榷，故不能作为现今仿制药研发的参比制剂！ 概括而言…… 原第一阶段：研发阶段 错误理解溶出度理念 原第二阶段：生物等效性试验（现实情况不允许失败） 第三阶段：上市了、销售了（拼价格、肉搏战！） 第四阶段：上药典或标准转正时的出发点（为了让你合格，你能不合格吗？想不合格都难！） 第五阶段：临床疗效差强人意！ 作为企业的思考！ 如何在全国众多的仿制产品中、脱颖而出，独执牛耳？（取国外原发厂家产品比较各 pH条件下的溶出度曲线） 市场销售的切入点？是以价格取胜，还是以技术取胜？（与其他各厂家产品的比较） 介绍以色列和印度的作法；扎扎实实地做好仿制药、做好“普药”！（国内有厂家在进行中） 企 业 研 发 时 ★ 一定要深刻领会国家新药审评中心提出的“仿产品不是仿标准”的精神与内涵！ ★ 原质量标准一定要参照，但绝非机械地生搬硬套，不假思索地拿来，一定要予以科学、辩证地分析。 ★ 千万不要迷信国外药典或进口质量标准！ ★ 质量标准本身就是一个不断完善、不断改变的过程。千万不要不敢改！要敢于改！合理地改！ 对于企业界寄语（如何脱颖而出？） 第一步：每一产品/剂型皆有其核心与灵魂性评价指标。企业可通过对比现行国内质量标准中这些指标与国外同品种质量标准找到差距，且必须购买来原研产品，针对以上各关键性评价指标进行对比研究，发现自身产品内在品质上存在的不足，随后有的放矢地进行“二次开发”，重新研究制剂工艺/处方筛选等，力争研制生产出与原研品相同内在品质的自身仿制产品来。 对于企业界寄语（如何脱颖而出？） 第二步：提高质量标准，彰显“与众不同“。列举如下： (1) 针对固体制剂的有效性——即生物利用度，提高溶出度试验要求，如降低转速、增加各pH值溶出介质中的测定和要求，甚至效仿发达国家，采用多条溶出曲线进行评估！ (2) 针对液体制剂安全性——杂质控制，增加已知杂质、单个未知杂质、总杂质控制，且限度依照参比制剂拟定。 (3) 针对难溶性软膏剂型的有效性、增加粒度控制。 对于企业界寄语（如何脱颖而出？） (4) 针对注射用粉末剂型的有效性，增加粒度分布、晶型、比表面能、粒子形状、晶格能等物理化学参数的评估（国产注射用头孢曲松钠与原研品“罗氏芬”在临床疗效上的差距便可在以上评价指标中得以体现） (5) 对于重（装）量差异，不采用中国药典规定（其只有精密度、没有准确度要求，故可放心大胆地进行“底限投料”！），而采用国外药典的类似于“含量均匀度检查法”的评判标准，生产出品质更加均一、含量更为靠近标示值(100%)的产品。 对于企业界寄语（如何脱颖而出？） 第三步：向国家新药审评中心或药典会提出补充申请，同时递交更新的质量标准，其中的关键指标上皆要高于现行标准。 第四步：凭借质量标准上的优势，在市场推广和技术营销上“做足文章”，进而寻求在各处招标定价上的优势。现今、一些国内合资药厂和进口仿制药厂纷纷采取此种方式。 溶出度技术应用（五）—— 目前、仿制药市场蓬勃发展、方兴未艾，同一产品皆有众多厂家生产。针对这些产品内在品质的差异，亦可通过相互间溶出曲线的测定和比较予以揭示和判断，因为每一产品皆采用BE/BA试验来予以评价是不现实的！ 对于不同来源同一制剂产品内在品质的评价 溶出度技术应用（六）—— 在以上各方面、亦可通过测定和比较溶出曲线来判断流通环节样品、有效期内样品、市场监督样品内在品质是否发生变化。 简述日本国家药监部门的市场监督作法。 用于流通环节样品、有效期内样品、市场监督样品内在品质的评价 对以上应用的感悟● 国内某知名企业在期刊杂志上的广告：※ 原料药相关杂质质量标准与进口注册标准一致。※ 胶囊采用先进的固体分担技术，确保溶解度与溶出度。※ 胶囊采用塑泡罩式包装，外加复合膜袋，确保产品的溶 出度与标示量的稳定性。 溶出度技术应用（七）—— 体外溶出度试验还有助于对潜在风险的评价和预测，特别是对治疗窗（亦称“治疗指数”）狭窄药物的突释等方面的一些指示作用。 例如：中国药典格列齐特片(II)拟定60分钟和180分钟时分别不得过50%和不得少于75%；卡马西平片和氨茶碱片在《日本橙皮书》中拟定5分钟和30分钟时分别不得过60%和不得少于70%。 对于“治疗窗狭窄”药物的评价 “治疗窗窄”的药物清单 盐酸阿普林定、盐酸异丙肾上腺素、炔雌醇、乙琥胺、卡马西平、硫酸奎尼丁、硫酸胍乙啶、盐酸克林霉素、氯硝西泮、盐酸可乐定、洋地黄毒苷、环孢素、地高辛、磷酸丙吡胺、唑尼沙胺、他克莫司、西罗莫司、吗替麦考酚酯、丙戊酸（钠）、苯