膜分离技术在中间提纯工艺中的应用.pdfVIP

www. 膜分离技术在中间提纯工艺中的应用 膜反应器是一种反应和分离的耦合装置。膜反应器在反应的同时， 选择性地脱除产物，有效消除了产物抑制，提高反应的产率、转化率 和选择性。 在制药产品的成本构成中，分离、纯化和浓缩部分占相当高的比 例，应用现代分离、纯化和浓缩工艺是提高制药工业经济效益或减少 投资的重要途径。膜分离过程通常在常温下操作因而没有相变、能耗 低，特别适用于处理制药工业的热敏性物质。选择适当的膜分离过程， 可替代鼓式真空过滤、板框压滤、袋式过滤、离心分离、静电除尘、 絮凝、沉淀、离子交换、溶媒抽提、吸附/再生、蒸发、结晶等多种 传统的分离与过滤方法。因此，制药工业正在越来越多地使用膜分离 技术，不同的膜过程在制药生产中有不同的应用(见表1)。本文将从 生物发酵制药、中药生产和现代生物制药三个方面阐述膜分离技术在 制药工业中的应用情况。膜分离技术,膜 制药生产中的膜分离过程 过程膜类型膜孔径推动力传递机理主要应用 微滤(MF)多孔膜≥0.1μm 压力差 筛分无菌过滤、细胞收集、去 除细菌和病毒 ~1bar 超滤(UF)非对称膜10~100nm 压力差筛分去除菌丝、病毒、热原; 大分子溶液的分离、浓缩、纯化和回收，比如蛋白质、酶和多肽等。 1~10bar 纳滤(NF)非对称膜或复合膜1~10nm 压力差筛分、Donna 效应药 物的纯化、浓缩脱盐和母液回收 5~15bar 技术资料由莱特莱德环境工程有限公司提供 www. 反渗透(RO)非对称膜或复合膜≤1nm压力差10~100bar 溶解扩散 药物的纯化、浓缩和回收;无菌水的制备 1 膜分离技术在生物发酵制药工业中的应用 1.1 生物发酵液的特点 制药工业中抗生素、维生素和氨基酸的生产主要采用生物发酵法。 而发酵液中目的产物浓度很低(一般仅占发酵液体积的0.1~5%左右， 有些则更低)，还含有大量的其他杂质，如，菌丝体、残存可溶底物、 中间代谢产物、发酵液预处理过程中加入的物质等，这些杂质在发酵 液中的浓度往往超过目的产物浓度的百倍、千倍、甚至万倍，而且其 中很多代谢产物的物化性能和目的产物又非常接近，甚至化学组成和 目的产物相同，仅立体构型不同而已。此外，目的产物的耐热、耐 pH 和耐有机溶剂性差，在机械剪切力作用易变性失活。因此要从发 酵液中去掉这些杂质，制取高纯度的合乎药典规定的制药产品，发酵 液的提取及精制是很重要的一个环节。 1.2 应用膜分离组合技术处理生物发酵液 应用膜分离技术处理生物发酵液时，通常直接采用一级微滤或一 级超滤对发酵液进行固液分离来去除大分子物质，如菌丝、蛋白质、 病毒、热原等，而小分子代谢产物(包括目的产物)、盐和水则100% 透过微滤或超滤膜。由于微滤和超滤透过液的质量对后续操作至关重 要，所以在一些工业应用中，有必要对一级微滤或超滤的透过液进行 二级超滤。超滤过程一般都要加水进行透滤(diafiltration)来提高 收率，根据具体的分离体系，透滤可以从间歇式、连续式或逆流式透 滤操作中选择最佳的操作方式。由于经过透滤后所得的超滤透过液中 目的产物的浓度较低，因此，为了节省后续工艺中所用的溶媒及能耗， 技术资料由莱特莱德环境工程有限公司提供 www. 同时提高收率和产品质量，在溶剂萃取或者蒸发干燥之前有必要采用 一级或多级纳滤或反渗透进行浓缩。 生物发酵液是一种非常复杂的溶液体系，发酵液体系中的各种化 合物对膜的分离性能都有影响。因此将膜分离技术进行工业应用时， 进行小试和中试试验来选择合适的膜是非常关键的一步。 1.3 膜反应器 膜反应器是一种反应和分离的耦合装置。膜反应器在反应的同时， 选择性地脱除产物，有效消除了产物抑制，提高反应的产率、转化率 和选择性。膜反应器在生物制药发酵工业中已经广泛应用。因为膜反 应器不仅可以克服常规间歇生产的缺点(比如底物不能及时补给，产 物不能及时