氧化应激在脓毒性脑病发病中的作用.docVIP

氧化应激在脓毒性脑病发病中的作用 　　【中图分类号】 R742 【文献标识码】 A 【文章编号】 1671-8801（2014）05-0363-02 　　脓毒症病程中发生的脑功能紊乱称为脓毒性脑病（Septic Encephalopathy， SE），是重症监护病房中最常见的脑病之一。在排除中枢神经系统疾病、各种代谢性疾病及药物副作用等基础上， 脓毒症患者出现精神异常如躁动、注意力不集中，行为异常或不同程度的意识障碍方可诊断脓毒性脑病。目前，脓毒症性脑病的发病机理仍不明确，多数学者认为可能与脑血管功能障碍，线粒体功能障碍、氧化应激及氨基酸和神经递质异常等有关。本文就近年来氧化应激损害在脓毒性脑病中的作用综述如下。 　　1 脑细胞能量代谢与活性氧簇的产生 　　线粒体是ATP和氧自由基产生的主要场所，脑的能量消耗约占全身能耗的20-25%，线粒体内发生氧化磷酸化产生的ATP是中枢神经主要的供能方式，为脑组织提供90%以上的能量。电子传递链也是多种活性氧自由基（Reactive Oxygen Species，ROS）产生的主要部位，它们是自由电子和氧气相互作用后产生的副产品，当损害因子导致细胞能量代谢障碍时，可导致ROS生成增加。尽管只有很少量的代谢氧被转化成ROS，但是这些存在时间很短，却具有高反应性的分子能影响和损害线粒体的酶复合体和膜结构，进而加重细胞的能量代谢，由此形成恶性循环，从而导致疾病的进一步恶化[1，2]。 　　2 氧化应激状态 　　氧化应激[3]状态是指活机体正常的的氧化/还原平衡状态被破坏，机体活性氧自由基产生增加和（或）机体抗氧化能力减弱、活性氧自由基清除不足，导致活性氧自由基在体内蓄积并引起的细胞氧化损伤。脓毒症时，由于微循环障碍、细胞内缺氧、炎症介质的大量释放、再灌注损伤等诸多因素导致线粒体产生大量的ROS，过剩的 ROS通过多种途径参与多种氧化生物大分子的过程，导致脂质过氧化，膜电位解离，呼吸相关酶变性，核酸结构破坏，线粒体内膜敏感钾通道（KATP）过度开放，诱导细胞凋亡等，最终导致线粒体功能障碍甚至细胞的永久性损伤。 　　3 脓毒症时ROS在脑内的堆积机制 　　脓毒症时导致脑组织中ROS堆积的可能机制有： 　　①脑内微循环障碍和缺血、缺氧导致黄嘌呤氧化酶形成增加，黄嘌呤氧化酶过度表达使次黄嘌呤经过生化反应转变为黄嘌呤和尿酸的过程中释放大量电子，并与分子氧所结合产生大量的超氧阴离子如O2-和 H2O2，H2O2在金属离子参与下形成更为活跃的羟自由基-OH； 　　②炎症介质主要通过迷走神经的间接传导和通过没有血脑屏障（BBB）的室周器作用于中枢神经系统[4，5]，炎症介质诱导了巨噬细胞和多核细胞膜上的NADPH氧化酶过度表达，导致氧自由基形成和释放增加； 　　③脑组织中丰富的多不饱和脂肪组分，以及较低的抗氧化系统，使得脑细胞生物膜中脂质层易受到ROS的攻击，从而产生病理生理的改变； 　　④脓毒症患者血浆和脑脊液中维生素C浓度较正常人显著降低，过氧化氢酶的活性没有增加，使得脑组织内抗氧化防御系统能力下降，导致ROS在脑内堆积。 　　4 脂质过氧化的影响 　　一系列的研究已证实脂质过氧化可能参与了脓毒性脑病的发生发展。来自埃及的研究组在对40名脓毒症患儿 （其中40%的患儿存在中度至重度脓毒性脑病） 的研究中发现，与正常组相比，脓毒症患儿组血清中脂类过氧化物的含量明显升高，而且与仅存在脓毒症的患儿相比，脓毒性脑病儿童脑脊液和血清中脂类过氧化物的含量均明显增高[6]。另一个研究显示β-葡聚糖能够减轻实验性脓毒症大鼠脑组织的血管性水肿和出血[7]。β-葡聚糖是一种来源于真菌和谷类植物细胞壁的抗氧化剂，虽然目前还不了解其发挥抗氧化功效的确切机制，但是一般认为与它能结合到细胞膜的脂质双层，特异性地抑制脂质过氧化有关[8]。有研究发现脑组织的氧化应激损伤发生于脓毒症早期阶段，而且这种损伤对脂的影响比蛋白更持久、严重，Clarissa等人的研究结果也证实，盲肠结扎穿孔10天后的大鼠脑组织中蛋白羟基的含量并未明显升高，但硫代巴比妥酸反应物质在大脑海马区的表达增高[9]。他们分析这可能与脑组织内丰富脂含量以及神经细胞内独特的脂组分有关。 　　5 线粒体的功能障碍 　　2004年，Spronk等人提出微循环与线粒体窘迫综合征（microcirculatory and mitochondrial distress syndrome， MMDS）学说，认为脓毒症与微循环和线粒体功能损伤密切相关的。Comim等人利用盲肠结扎穿孔大鼠模型研究脓毒症时大脑线粒体呼吸链功能变化，结果显示大鼠盲肠结扎穿孔后24小时，48小时及96小时，脑组织线粒体呼吸链酶复合体I的活性较对照组明显下降，提示脓毒症可以导致大脑