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基于系统生物学白介素―6建模信号转导模拟分析 　　[摘要]白介素-6，全名白细胞介素-6，是一种多功能细胞因子，能诱导细胞增殖分化。胞内受体和蛋白磷酸化调节在IL-6信号转导中起重大作用。在本研究中采用系统生物学建模工具COPASI，进行IL-6的建模信号转导模拟分析。通过扰动pp2初始浓度，发现pp2对IL-6信号转导有抑制作用呈负相关。通过扰动gp130初始浓度，发现受体gp130与IL-6的信号转导弱正相关。通过协同扰动受体gp130与pp2初始浓度，发现对于IL-6的信号转导来说最适宜的受体浓度为模型初始浓度，而pp2浓度升高抑制IL-6的信号转导。 　　[关键词]白介素-6 数学模拟 糖蛋白130 信号转导 　　[中图分类号]Q94 [文献标识码]A [文章编号]1009-5349（2016）16-0154-02 　　随着系统生物学不断发展，系统生物学研究思想得到了学术界的广泛认同，系统生物学将成为21世纪医学和生物学的核心驱动力。[1-2]系统生物学重要性主要有两个方面：（1）基因组学与蛋白质组学中的高通量方法为系统生物学的发展提供了大量的数据，系统生物学能整合分析这些数据。（2）计算生物学包含数据处理、模型构建和理论分析，是系统生物学发展过程中的一个重要的工具。[3] 　　IL-6是由184个氨基酸组成，有2条糖蛋白链。1条为糖蛋白80，另1条为gp130。[4]gp80只能以低亲合性与IL-6结合，所形成的复合物迅速与高亲和性的gp130结合，通过此链传递信息。蛋白磷酸酶1和蛋白磷酸酶2作为JAK/STAT通路内两种磷酸酶，分别在细胞质和细胞核中催化STAT1*和STAT3*的去磷酸化作用。蛋白磷酸酶1和蛋白磷酸酶2的蛋白的总量是固定不变的，并且只有蛋白单体才能与新形成的STAT*结合以完成去磷酸化作用。 　　IL-6可以作为在免疫应答中产生重要介质的一种机体，具有多种生物学活性。一方面它具有能调节功能，其中包括细胞增殖、免疫防御机制及血细胞生成等，[5]另一方面它还能通过干预细胞的黏附性和活动力、血栓形成、及肿瘤细胞的增殖，而影响肿瘤的进展。随着系统生物学的发展，IL-6的信号转导机制在医学上的应用更为广泛，在许多疾病中发现其重要作用。例如心血管疾病[6]、自身免疫疾病、肿瘤[7-8]等。此外，随着研究者对IL-6的信号转导的研究深入，构建了一系列的IL-6信号转导模型。在2014年，Qi等人应用数学建模方法对干扰素-γ和IL-6的信号转导交互机制进行研究。在IL-6信号单独刺激下，在同一时间STAT1*最大浓度值是最大浓度值的三分之一，STAT3相比于STAT1有着更强的激活。[9] 　　一、材料与方法 　　本章将对数学模拟实验所利用的建模工具及统计方法所用工具进行介绍。 　　（一）建模工具COPASI及IL-6数学模型介绍 　　COPASI是用来构建和分析系统生物模型的工具。本文操作流程是打开软件，它运行时界面有两大模块左侧模块显示软件的各个功能层次，右侧模块显示的是各反应公式和参数的设定。双击Biochemical后紧接着双击species，根据研究需要分别或协同改变右侧gp130和gp80的初始浓度，之后双击tasks并通过Tasks模块下的Time course进行模型构建，最后单击run并且根据结果总结出分别或协同改变gp130和gp80的初始浓度对IL-6信号转导的影响。 　　（二）统计学方法 　　SPSS“统计产品与服务解决方案”软件，它的统计分析过程包括描述性统计、均值比较、一般线性模型、相关分析、回归分析、生存分析等等。[10]本文中使用的是SPSS软件对实验数据进行皮尔逊相关性或多元线性回归分析，并计算其统计显著性水平。 　　二、结果与分析 　　本文以0.1nM的IL-6作为模型输入，在不同gp130和PP2的初始浓度下进行12小时的IL-6信号转导数学模拟（在数学模拟模型中PP2和gp130初始浓度分别是60nM和0.8nM，我们分别改变gp130和PP2的初始浓度为其0.25、0.5、1、2和4倍值）。此外，应用SPSS工具进行相关性分析和多元回归分析，阐释gp130和PP2初始浓度的变化对IL-6信号转导过程的影响。 　　（一）扰动PP2对IL-6信号转导影响 　　扰动PP2的初始浓度探究扰动PP2对IL-6信号转导影响。结果显示，STAT3*与PP2呈极显著负相关，STAT1*与PP2极显著负相关，PP2对IL-6信号转导信号有抑制作用呈负相关。 　　如图1A所示，在IL-6信号刺激下，STAT3*在0.6小时达到最大浓度368nM，随后浓度不断下降，最终在10小时后达到其稳定浓度47nM。STAT1*在0.6小时达到最大浓度109nM，并且在