基质细胞衍生因子―1趋化因子受体―4轴与糖尿病大血管病变研究现状.docVIP

基质细胞衍生因子―1趋化因子受体―4轴与糖尿病大血管病变研究现状 　　[摘要] 糖尿病是一种涉及全身多个系统并以血糖浓度升高表现为主的代谢性疾病，随着病程的发展，复杂多样的并发症常比控制血糖本身更加棘手。其中，糖尿病的大血管病变是糖尿病性心肌病、心肌梗死、大动脉粥样硬化等并发症的重要危险因素。近年来研究发现，基质细胞衍生因子-1（SDF-1）/趋化因子受体-4（CXCR4）轴具有趋化炎症细胞浸润、诱导内皮祖细胞分化的作用，因此广泛参与了血管内皮修复、新生血管形成、血管壁炎性反应、动脉粥样硬化等过程，对糖尿病大血管病变的病理生理过程变化起到重要作用，成为治疗的新靶点，但该轴在糖尿病大血管病变中的影响机制尚不清楚，一些研究提示起到保护作用，而另外一些研究则提示是一种危险因素。本文就近年来的研究成果进行简要综述，旨在为SDF-1/CXCR4的靶向治疗提供理论依据，为后期的研究提供新的视角。 　　[关键词] 基质细胞衍生因子-1；趋化因子受体-4；糖尿病大血管病变；动脉粥样硬化 　　[中图分类号] R587.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）07（c）-0074-04 　　糖尿病是由环境因素和遗传因素共同导致的代谢性疾病[1]，最新的流行病学调查[2]提示我国已经超过美国，成为第一大糖尿病国，作为糖尿病后期常见的并发症之一，糖尿病大血管病变给社会及家庭带来了沉重的医疗负担。糖尿病本身的低度炎症状态作为启动因素，募集大量炎症细胞黏附于血管内皮，内皮功能受损，粥样斑块形成，所导致的动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是糖尿病大血管病变的基本病变。糖尿病AS病变斑块呈弥漫样串珠状，累及血管众多，管腔狭窄更明显，形成的斑块稳定性差，易出现破裂、出血，治疗更加困难。近年来发现[3]，在基质细胞衍生因子-1（SDF-1）/趋化因子受体-4（CXCR4）轴的强大趋化作用下，炎症细胞与内皮细胞能够沿浓度梯度迁移、浸润，聚集、黏附于病变局部。该轴在与斑块形成相关的单核细胞、受损后的内皮细胞以及活化的血小板表面均有表达，与AS斑块形成相关联，可能是糖尿病大血管病变的促发因素。但另有相关研究[4]指出，SDF-1/CXCR4轴能够动员血管内皮祖细胞靶向迁移至受损血管和心肌组织，修复血管内皮，稳定内皮细胞功能，促进受损心肌再灌注，对病变起到保护作用。 　　1 SDF-1/CXCR4轴的结构及主要功能 　　趋化因子是一类能够诱导细胞顺浓度梯度移动的细胞因子，4个保守的半胱氨酸序列是其共有的生物功能区，根据N端2个半胱氨酸之间插入的其他类型氨基酸个数分为四大类，SDF-1 N端的2个氨基酸之间插入了1个氨基酸残端而被命名为CXCL12。其基因位于10q11.1，内含270 bp编码序列，共编码89个氨基酸残基，呈高度保守性，已经发现了α、β、γ三种亚型[3]。作为一种高效的趋化因子，SDF-1对造血干细胞、内皮祖细胞、中性粒细胞、心肌干细胞的趋化作用是其他细胞因子的10倍。目前已经明确的SDF-1受体有CXCR4及CXCR7[5]，而前者是当下的研究重点，本文主要就这一受体进行阐述。CXCR4是由人染色体2q21编码的352个氨基酸组成的一种7次跨膜G蛋白偶联受体，与SDF-1结合后启动细胞内第二信使，激活下游的蛋白激酶C、信号接头蛋白、核因子-κB、细胞外调节蛋白激酶等诸多细胞通路[6]，在炎性反应、血管新生、体内造血、损伤组织修复、肿瘤细胞浸润等多种生物过程中发挥重要作用，广泛参与体机体免疫系统、造血系统、循环系统疾病的病程进展。 　　2 SDF-1/CXCR4轴与血管新生及修复 　　内皮祖细胞（endothelial progenitor cells，EPCs）作为血管内皮形成的前体细胞，对AS的预防发挥重要作用[7]。血管损伤时，骨髓中的原始干细胞在多种细胞因子的共同调控下，大量分化为EPCs并释放至外周血中，迁移到损伤部位，修复受损的血管内皮。正常情况下，骨髓中的SDF-1浓度高于外周血，损伤导致外周血中的SDF-1浓度上调，两者的浓度梯度消失，动员EPCs入血，促进EPCs沿SDF-1的浓度梯度归巢、分化，迅速迁移到损伤局部，诱发相关细胞黏附及血小板聚集等，修复损伤血管，并抑制EPCs凋亡[8]，因此，稳定的SDF-1浓度是保持正常血管内皮功能的关键因素。相关研究表明[9-10]，糖尿病患者长期的高血糖状态，使SDF-1/CXCR4表达水平下降，引起EPCs数量下调，功能受损，且二者与血糖浓度呈正比，在合并血管病变者中下降更明显，尤其是合并血管病变者外周血中SDF-1/CXCR4表达水平明显下降，循环中低水平的EPCs可能造成血管内皮功能失调及修复能力减弱。赵亚珍等[11]发现随着血