靶向给药系统地研究和发展.ppt

靶向给药系统的进展和研究 中国药科大学 平其能 一、脂质体制备技术 美国FDA批准的脂质体产品 Doxil 阿霉素 1995 Daunoxome 阿霉素 1996 Ambisome 两性霉素 B 1997 Depocyt 阿糖胞苷 1999 美国FDA批准的脂质复合物产品 Ambelcet 两性霉素 B 1995 Amphotec 两性霉素 B 1997 国内研究的脂质体 紫杉醇 硫酸长春新胺 羟基喜树碱 硝基喜树碱 盐酸拓扑替康 灯盏花素 环孢素 反维A酸 （二）普通脂质体和长循环脂质体 天然卵磷脂 合成磷脂 PEG-磷脂 PEG-磷脂修饰脂质体实现长循环原理 （三）脂质体的制备和生产 1、制备技术 薄膜超声法 逆相蒸发法 乙醇注入法 化学梯度法（ pH梯度法、硫酸铵梯 度法、醋酸铵梯度法） 冻融法 前体脂质体法 高压均质、挤出技术 对水溶性弱酸或弱碱性药物实现高效包封； PH梯度法：调节酸碱度使内水相药物以离子型、外水相药 物以分子型存在，外水相△pH3.7 硫酸铵梯度法：弱碱性药物 (PNH3= 0.13 cm.s-1, PSO4= 0.01 cm.s-1) 醋酸根梯度法：弱酸性药物 (PAC- = 6.6 x 10-4 cm.s-1, Pca+ 2.5 x 10-11 cm.s-1) 金属离子梯度法：Mn 硫酸铵梯度主动载药 影响梯度法载药效率的因素 硫酸铵浓度的影响 在一定浓度范围内，包封率与硫酸铵浓度的增加而增加， 当浓度高于0.35M后包封率反而有所下降 温度的影响 因为脂膜在相转变温度时的流动性变大，使得药物易于穿透脂膜，加热供给了药物跨越脂膜足够的活化能，使得跨膜反应快速完成 形成工艺的影响 超滤: 超滤膜能截流脂质体能将外水相小分子如硫酸铵等物快速除去，是工业化生产梯度形成的常用工艺。 葡聚糖层析：根据分子大小洗脱过程中将胶体系统的脂质体与分子系统的硫酸铵快速分离。可能造成脂质体悬液的稀释，需要提高脂质与药物比例时受到限制 透析：用足够体积（通常总体积至少应为样品体积的100倍）的透析介质通过透析过程，交换脂质体的外水相。耗时，透析过程部分脂质体破坏 磷脂与胆固醇比例影响相变温度 载药介质影响膜的性质 （5）乙醇注入法 将药物溶于磷脂的乙醇有机相溶液中，水相中含防腐剂、络合剂、电解质等。从管道注入有机溶液，通过高速均质机将有机溶液与水相混合。 混合速度可达1500-20000rpm，注入压力为0.1-1000bar, 流速从0.1ml/min至1000ml/min,依批量而定。 水相溶液的流速是有机溶液的至少50倍； 注入过程中保证溶液的充氮以避免磷脂的氧化。 乙醇注入法生产脂质体基本装备 （四）生产中需要注意的问题 1、微量有机溶剂的驱除 建议应用无毒或低毒有机溶剂如乙醇、聚乙二醇、乙醚等，并考虑其用量、纯度、溶解度、残留限度等。溶剂可以从通过挥干、透析等手段去除。 乙醇的优点是安全，缺点是不易清除，引起脂质双层结构不稳定； 批量越小、温度越高的蒸发越有效地逐除溶剂。批量大小的影响比温度的影响更明显。 2、抗氧化及除热原 抗氧化：磷脂结构中不饱和双键容易在有氧条件下氧化，因此在操作过程中应填充氮气、避光操作及包装、在处方中加入VE或BHT，EDTA等。 除热原或内毒素：一般可过滤可去除热原，滤膜表面可以吸附内毒素，但脂质材料也可能携带微生物透过滤膜。 选用纯度高、无热原污染的磷脂更为重要，在生产过程中均应保证无菌环境， 3、移除游离药物 必须移除未包封进入脂质体的游离药物，可以采用凝胶柱分离或超滤，后者特别适合分离未包封的水溶性药物。 4、控制粒子大小 一般采用挤出或高压均质法；例如微流化机Microfluidizer (Microfluidics Corp.)，均质室需用冰浴冷却以降低均质产生的热。 5、灭菌 脂质体不能耐受热压灭菌及幅射灭菌，小于150nm的脂质体可以适合于过滤除菌，但更大的粒子只能用无菌操作，最好的方案是除菌过滤结合全程的100级的无菌操作环境。但从生产实际及成本上考虑有较大困难。 6、高压均质设备（1） Avestin(Avestin Inc., Canada) 高压均质设备（2）Microfluidizer (Microfluidics Corp.，USA) （五）质量评价 1、