第五章单基因疾病地遗传.docVIP

第五章 单基因疾病的遗传 单基因遗传病（monogenic disease，single-gene disorder）简称单基因病，是指由一对等位基因控制而发生的遗传性疾病，这对等位基因称为主基因（major gene）。单基因疾病在上下代之间的传递遵循孟德尔定律，所以也称孟德尔式遗传的疾病。单基因疾病可分为核基因的遗传和线粒体基因的遗传两种，后者属于细胞质遗传，所以将在其他章节专门介绍。核基因遗传的单基因疾病根据致病主基因所在染色体和等位基因显隐关系的不同，可分为5种：①常染色体显性；②常染色体隐性；③X伴性显性；④X连锁隐性；⑤Y连锁。 第一节 系谱与系谱分析 经典的孟德尔遗传分析主要是通过杂交实验统计不同亲代杂交产生的不同性状后代的数目来进行判断和分析。研究人类性状的遗传规律不能采用杂交实验的方法，只能对具有某种性状的家系成员的性状分布进行观察，通过对该性状在家系后代的分离或传递方式来进行分析，这种方法称为系谱分析（pedigree analysis）。所谓系谱（pedigree）是从先证者（proband）或索引病例（index case）开始，追溯调查其家族各个成员的亲缘关系和某种遗传病的发病（或某种性状的分布）情况等资料，用特定的系谱符号按一定方式绘制而成的图解（常用的系谱绘制符号见图5-1）。先证者或索引病例是指该家族中第一个就诊或被发现的患病（或具有某种性状的）成员。一个完整的系谱不仅要包括家族中患有某种疾病（或具有某种性状）的个体，也应包括家族中的正常成员。 图5-1 常用的系谱绘制符号 在对某一种遗传病或性状进行系谱分析时，有时仅依据一个家族的系谱资料不能反映出该病或性状的遗传方式，往往需要将多个具有相同遗传病或性状的家族系谱作综合分析（统计学分析），才能做出准确而可靠的判断。根据系谱，可以对家系进行回顾性分析，以便确定所发现的某一疾病或性状在该家族中是否有遗传因素的作用及其可能的遗传方式；还可以通过系谱对某一遗传病家系进行前瞻性遗传咨询，评估家庭成员的患病风险或再发风险。 第二节 常染色体显性遗传病的遗传 如果一种遗传病的致病基因位于1～22号常染色体上，在与正常基因组成杂合子时可导致个体发病，即致病基因决定的是显性性状，这种遗传病称为常染色体显性（autosomal dominant，AD）遗传病。 一、Huntington病 Huntington病（Huntington disease，HD）（MIM 143100）或称Huntington舞蹈症（Huntington chorea），首先于1872年由Huntington报道，后以其名字命名，是一种常见的因脑细胞神经元持续退化而引起的致命性疾病，也是一种典型的常染色体显性遗传病（图5-2）。 Huntington病通常于中年（30～45岁）开始发病，主要临床症状为进行性加重的持续性非自主运动（不能控制的舞蹈样动作）、精神异常和智力障碍。患者非自主性的舞蹈样运动是由于位于脑部深层及调节运动的大脑基底神经节结构异常所致，累及全身肌肉，但以面部和上肢最为明显。随着病情加重，基底神经节外的神经元退化会导致精神和神经障碍，并有进行性的智力衰退，最终出现痴呆。患者大都有阳性家族史，当父亲为患者时，其所生子女的发病年龄提前，临床症状加重，即遗传早现（anticipation）。 图5-2 一个Huntington病系谱 1993年，Huntington病的致病基因Huntingtin（开始称为IT15）被定位于4p16.3，基因全长180 kb，有67个外显子，基因产物是一个约330 kDa的Huntingtin蛋白。其编码区（CAG）n的动态突变是导致疾病的原因，且（CAG）n 的重复次数与疾病发生的早晚、病情严重的程度呈正比。正常人的（CAG）n重复次数在9～34次，Huntington病患者的（CAG）n重复大于36次。 其他一些常见且主要的常染色体显性遗传病见表5-1。 表5-1 一些常染色体显性遗传病举例 疾病中文名称 疾病英文名称 MIM 致病基因定位 软骨发育不全 achondroplasia；ACH 100800 4p16.3 结肠息肉症 adenomatous polyposis of the colon；APC 175100 5q21-q22 脊髓小脑性共济失调Ⅰ型 spinocerebellar ataxia 1；SCA1 164400 6p23 多指（趾）（轴后AI型） polydactyly，postaxial，type A1 174200 7p13 急性间歇性卟啉症 porphyria，acute intermittent 176000 11q23.3 视网膜母细胞瘤 retinoblastoma；RB1 180200 13q