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Chapter 6 Gluconeogenesis and Glycogen Metabolism 糖异生和糖原代谢 （糖代谢Ⅲ） 6.1 糖异生（Gluconeogenesis） 6.1.1 概述 由非糖化合物转化为葡萄糖的过程称为糖异生。非糖化合物主要是丙酮酸、乳酸、甘油、氨基酸等。 糖异生存在于所有生物体中。从磷酸烯醇式丙酮酸到葡萄糖-6-磷酸是共同的途径。 在哺乳动物中，其作用部位主要在肝脏，部分在肾上腺皮质。 糖异生的生理意义： 重要的生物合成葡萄糖的途径。对脑组织、红细胞尤为重要。 空腹或饥饿时依赖氨基酸、甘油等异生成葡萄糖维持血糖水平的恒定。 补充肝糖原的重要途径。 长期饥饿时肾糖异生有利于调节酸碱平衡。 再利用乳酸（乳酸循环），防止因乳酸堆积引起酸中毒。 6.1.2 糖异生的关键步骤 从丙酮酸生成葡萄糖是糖异生的中心途径。这条途径不是糖酵解的简单逆反应。糖酵解的三步不可逆反应由不同的反应（称之为绕道反应 “bypass”）来完成。 三步绕道反应: 从丙酮酸转变为磷酸烯醇式丙酮酸 从果糖-1,6-双磷酸转变为果糖-6-磷酸 从葡萄糖-6-磷酸转变为葡萄糖 从丙酮酸转变为磷酸烯醇式丙酮酸 从丙酮酸转变为磷酸烯醇式丙酮酸有两条途径。途径1以丙酮酸、Ala为前体; 途径2以乳酸为前体。 两条途径都是由丙酮酸羧化生成草酰乙酸，再由草酰乙酸脱羧生成磷酸烯醇式丙酮酸。前一个反应由丙酮酸羧化酶催化，该酶位于线粒体; 后一个反应由磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶催化，有胞浆和线粒体两种同工酶。 连续的羧化和脱羧过程的目的是激活底物丙酮酸。这种活化底物的方式在其他代谢途径中也存在，如脂肪酸生物合成。 6.1.3 糖异生的能量消耗 通过糖异生，2分子丙酮酸转变为1分子葡萄糖需要6个高能磷酸键。 Gluconeogenesis is expensive ! 6.1.4 糖异生的前体（precursor） 能生成丙酮酸的物质。 可转化为三羧酸循环的中间物的物质。三羧酸循环的中间物，如柠檬酸、异柠檬酸、α－酮戊二酸、琥珀酸、延胡索酸和苹果酸都可通过转变为草酰乙酸进入糖异生途径。 大部分氨基酸能转变为丙酮酸或三羧酸循环的中间物，这些氨基酸称为生糖氨基酸（glucogenic amino acids）。Lys和Leu不是生糖氨基酸。 乳酸是糖异生的重要前体。 肌肉中葡萄糖通过糖酵解分解为乳酸，乳酸通过血液循环运输到肝脏，然后通过糖异生生成葡萄糖，葡萄糖又可通过血液循环重新被肌肉摄取利用。这个过程称为乳酸循环（Cori cycle）。 乳酸循环具有重要的生理意义（见糖异生生理意义）。 脊椎动物的乙酰CoA不能转化为丙酮酸，因此不能作为糖异生的前体。 植物和一些细菌通过乙醛酸循环将乙酰CoA转化为琥珀酸，然后再转化为草酰乙酸作为糖异生前体。在种子发芽过程中，蔗糖是重要的能量来源和生物合成前体。 在磷酸葡萄糖变位酶（phosphoglucomutase）的催化下，Glc-1-P 转变为Glc-6-P。 在肝、肾和小肠中，Glc-6-P被葡萄糖6-磷酸酶（glucose 6-phosphatase）水解为Glc，进入血液循环。在肌肉和脑组织中没有这种酶，Glc-6-P可进入糖酵解途径。 肝脏中的糖原磷酸化酶主要以a型存在。磷酸化酶a主要受到Glc的变构调节。 当血糖水平升高时，Glc结合到磷酸化酶a的Glc别构位点，酶的构象改变暴露出磷酸化位点，利于磷酸化酶a磷酸酶水解，于是，磷酸化酶a转变磷酸化酶b，抑制肝糖原分解。 肝脏中磷酸化酶是a glucose sensor。 糖原分解是一个激素调节的级联放大反应。肾上腺素（epinephrine）和胰高血糖素（glucagon）是两种促进糖原分解的激素。肾上腺素促进肌糖原的分解，胰高血糖素促进肝糖原的分解。 Q: 试分析：骨骼肌中糖原磷酸化酶与肝脏糖原磷酸化酶相比，哪个的最大反应速率（Vmax）大呢？ 6.3 糖原的合成代谢（glycogenesis） 糖原合成存在于所有动物组织中，但在肝脏和骨骼肌中活性最强。 糖原合成是耗能过程，需要糖原引物分子，糖基的供体是UDPG，而不是Glc-1-P。（Glycogen is not synthesized by a simple reverse of phosphorolysis.） 糖原合成反应过程 D-glucose+ATP D-glucose-6-phosphate+ADP glucokinase（in liver）