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水通道蛋白2研究进展 　　摘要：水通道蛋白-2（AQP2）主要表达在肾脏组织，起着肾脏对水转运的重要功能。AQP2参与了许多疾病的病理过程，如多囊肾、尿崩症。AQP2可能为泌尿系统疾病提供更有效的治疗新途径。 　　 关键词：水通道蛋白-2;泌尿系统; 　　水是生命存在的先决条件。水分子是极性分子，这使得它们能够非常容易地彼此间形成氢键以及与其它分子形成氢键。作为极好的溶剂，它们适合于各种极性物质存在于细胞中。水提供围绕生物聚合物的带电基团的溶剂壳，这些溶剂壳是蛋白质生物活性所必需的[1]。水占人类体重的70%，在新生足月婴儿，总水分占体重的75%，早产儿更高，可达80-85%[2]。细胞外和细胞内水含量之间的比率在产后期变化显著。出后后不久，体内水含量迅速减少，这种降低主要是细胞外水含量的减少。水含量的变化引起了广泛的关注。1988年Perter Agre及其同事在红细胞膜上及肾小管中偶然发现的，一种分子量为28000的完整跨膜蛋白，1991年这种蛋白被克隆并命名为CHIP28（channel-forming integral protein），也就是现在的AQP1。随着AQP1的发现，其它AQPs也相继被被发现及克隆。迄今为止，已经发现AQPs广泛存在于细菌、植物及动物中，在哺乳动物组织中已经发现有13种AQPs存在[3]，其中，分布在肾组织的AQPs至少有8种[4]。AQPs的发现不仅从分子水平上揭示水跨膜转运调节的机制，而且也揭示水平衡在遗传性及获得性疾病时的病理生理机制，证实其与人类许多疾病密切相关[5]。尿液浓缩稀释功能主要由肾脏集合管（CD）主细胞的水通道蛋白2（AQP2）完成。肾脏的集合管可重吸收水，排K+，H+和NH3，而AQP2是肾脏集合管表达的主要的水通道蛋白，对尿液浓缩和维持体液的酸碱平衡起着重要作用。本文对AQP2的结构、分布、功能、表达及在泌尿系统疾病中作用的研究进展作一综述。 　　AQP2的分子结构 　　 AQP2由Fushimi在1993年克隆并确认的水通道蛋白家族中的一种[6]。水通道蛋白是一类高度保守的蛋白，各亚型之间具有相似的结构，目前对水通道蛋白的研究大多以AQP1作为模型。AQP2属于主要内源性的蛋白质（major intrinsic protein，MIP）家族的一员，和AQP1有同源性，具有类似的结构，由前后重复的氨基酸序列组成的四聚体的形式存在于质膜上，其氨基酸端和羧基端均位于细胞膜的胞质侧，呈沙漏状。每个单体都是一个独立的功能单位。其基本结构是一个单肽链，每个单体肽由271个氨基酸组成，以螺旋结构跨膜6次，在质膜两侧形成5个线性的环（LoopA、B、C、D、E），连接跨膜区的B、E两襻含有高度保守的氨基酸序列，其中的天冬氨酸-脯氨酸-丙氨酸（Asn-Pro-Ala，NPA）的重复串联序列[7]是大部分水通道蛋白中构成孔道中心的序列，这个特异的序列在三维结构上位于通道的核心。Preston等[8]发现，两个NPA序列在空间上围绕通道中轴呈点对称分布，形成具有高度选择性的水通道，只允许水分子跨膜运输而不允许带电质子或其他离子通过。而新近发现AQP11、AQP12亚型中仅含有一个NPA序列[9]，通道的另一侧分别由天冬氨酸-脯氨酸-半胱氨酸（Asn-Pro-Cys，NPC）和天冬氨酸-脯氨酸-苏氨酸（Asn-Pro-Thr，NPT）的氨基酸序列组成。 　　AQP2在肾脏的分布及作用 　　 AQP2分布于肾脏集合管主细胞管腔膜和靠近管腔膜下的胞浆囊泡内，与血浆ADH水平呈正相关，是ADH调节集合管水通透性的靶分子，是血管加压素依赖性水通道，是调节肾脏集合管对水通透性的主要水通道蛋白，在调节肾脏水平衡中起重要作用[10-11]。 　　AQP2的调节 　　 研究表明，AQP2是血管加压素（AVP）依赖性水通道蛋白，是集合管水通透性进行调节的主要对象，加压素通过改变集合管主细胞对水的通道性进行调节。其调节主要有两种方式，即短时调节机制和长时调节机制[12-13]。 　　 短时调节机制有：（1）囊泡穿梭假说：体外研究显示给于加压素后数分钟内即可观察到鼠肾集合管水通透性增加。研究证实，当AVP水平升高后，细胞质的囊泡与管腔面的细胞膜融合，AQP2通过出胞运动移至管腔游离面细胞膜，使AQP2蛋白在集合管细胞顶质膜与囊泡的比值增加，对水的通透性升高，而撤除血管加压素则AQP2又重新形成囊泡回到细胞内，管腔侧细胞膜上AQP2数量减少，比值降低。（2）蛋白磷酸化作用：肾脏集合管主细胞上存在血管加压素受体V2，与AVP特异性结合后，激活腺苷酸环化酶而产生cAMP，后者作为第二信使激活蛋白激酶A，再激活AQP2，进而导致水通透性升高。（3）两者的协同作用。 　　 长时调节机制：肾脏集合