柯美华常见分子靶向药物治疗.ppt

* 多吉美是一种2-芳基尿素，它不仅可以抑制与细胞生长密切相关的丝氨酸/苏氨酸激酶Raf-1，而且可以抑制多种与血管生成密切相关的酪氨酸激酶，例如VEGFR2-3、PDGFR、C-kit等。 * 下面具体解释一下多吉美靶向作用于肿瘤细胞增殖和血管生成的作用机理： 一些生长因子如表皮生长因子EGF、血管内皮生长因子VEGF及血小板衍生生长因子PDGF与细胞表面受体结合后从而向细胞核传递信号，导致细胞的增殖存活及血管的生成。EGF、 VEGF及PDGF与其受体结合后可激活RAS-RAF-MEK-ERK信号通路，将信号传至细胞核，促进其他生长因子的表达、细胞的增殖及肿瘤血管的生成。多吉美的作用靶点是抑制RAF，KIT,FLT-3及 RET，VEGFR-2, PDGF-β等激酶的活性而阻止生长因子及血管生成因子的促生长及生成信号向细胞核传递，从而起到抑制肿瘤细胞增殖和血管生成的作用。 * The data presented here is based on a May 2005 analyses, and differs from that presented at ASCO 2005 * The data presented here is based on a May 2005 analyses, and differs from that presented at ASCO 2005 * SHARP试验是一项国际、多中心、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，招募日期起始于2005年3月，截至于2006年4月。 * 下面介绍一下SHARP研究的试验设计： 将参加试验的602例患者人随机分成两组，多吉美组299人，安慰剂组303人，入选标准为: 组织学证实为肝细胞癌 晚期肝细胞癌 至少有一个可测量的未经治疗的病灶 ECOG PS 0–2 Child–Pugh A 级 未经全身治疗 预期生存≥12 月 治疗方法：多吉美组患者给予多吉美每日两次，每次两片（400mg/次），安慰剂组患者持续服用安慰剂。 试验的主要终点指标是：总体生存及症状进展时间，次要终点指标是疾病进展时间． * 根据意向治疗分析，SHARP试验的研究结果显示：多吉美组的中位总生存时间是46.3周，而安慰剂组的中位总生存时间是34.4周，多吉美组与安慰剂组相比，HCC患者的OS显著延长。危险比是0.69即死亡风险降低31%，P=0.00058，差异有统计学意义。这一结果表明多吉美组患者的生存时间延长，生存获益。 * 根据独立中心回顾，SHARP试验显示：多吉美组的中位疾病进展时间是24.0周，而安慰剂组的疾病进展时间是12.3周，多吉美组与安慰剂组相比，HCC患者的TTP显著延长。危险比是0.58即疾病进展风险降低42%。这一结果表明多吉美组患者的疾病进展时间显著延长，生存获益。 * SHARP试验中，多吉美组严重的治疗不良事件的发生率为52%，而安慰剂组为54%，而与药物相关的严重不良事件的发生率为13%，而安慰剂组为9%，两组之间严重药物不良事件的发生率相当。 * 这是酪氨酸激酶受体模式图，当外源信号与受体结合后，引起临近受体的偶联，进而受体的胞内部分发生磷酸化，其结果是细胞内信号的活化，最终将活化信号传入细胞核，引起细胞生物学改变。 * * * * Sunitinib malate 顯示能強力抑制所有已知的 PDGF 和 VEGF 受體、KIT、FLT3 和 RET 所介入的多 RTKs。 Sunitinib malate 在低濃度（nanomolar）也能抑制這些受體，顯示其活性強度相當高 Sunitinib malate 能直接和間接地抑制多種腫瘤類型的成長，因為它有抗腫瘤和抗血管增生的活性作用。 * The human epidermal growth factor family of receptors consists of 4 transmembrane proteins with different properties (HER1-4), all involved in regulation of cell proliferation and survival.1-5 The prototype HER member HER1/EGFR (Erb-B1) binds a variety of growth factors, with ligand binding activating tyrosine kinase activity within the cytoplasmic domain and through various signal transduction intermediates.1 HER2