手性药物制备技术标准.pptVIP

第四章 手性药物的制备技术 在分子水平上，生物系统是由生物大分子组成的手性环境。 手性药物对映体进入生物体内，将被手性环境作为不同的分子加以识别匹配。对映体在药效学、药物动力学、毒理学等方面均存在立体选择性。 各国药政部门规定在申报具手性的新药时，需同时呈报各对映体的药理学、毒理学、药物动力学资料。如果两对映体并存对药物的药效与毒性无明显影响，才可考虑应用消旋体，否则必须应用单一的手性化合物。 我国药品管理法也已经明确规定，对手性药物必须研究光学活性纯净异构体的药代、药效和毒理学性质，择优进行临床研究和批准上市。只停留在消旋体药物的研究与开发水平上，已不符合国际与国内药品法规的要求。 近数十年来发现了许多特异性的催化剂，使不对称有机合成蓬勃发展，能选择性地导向一种对映体的产生；另外，随着现代分析技术的进步，手性分离方法也不断涌现，技术上使供应单一手性药物成为可能。 手性识别机理（2）----手性空穴与包容 操作不连续 固定相利用率低，产率较难提高 流动相消耗大，产品高度稀释，蒸发回收能耗高 手性固定相法的优缺点 拆分范围广，如多糖衍生化手性固定相，可拆分90%的手性物质。 可实现大量制备，开发速度快。 移动床(moving bed)色谱法 a)普通色谱：不能连续操作，否则后出发的兔子总会追上先出发的乌龟。 b)如果跑带向后移动的速率界于龟兔移动速率之间，则乌龟会随跑带向后移动，而兔子则仍向前运动，故可连续将龟兔放入跑带。 龟兔赛跑的思想应用于色谱分离即为移动床：吸附剂（或称固定相）从上往下移动，而流动相从下向上移动。从而强保留组分随固定相逐渐下移，而弱保留组分则随流动相逐渐上移。 这时可实现连续生产，与普通的色谱操作相比：产品质量稳定，流动相消耗小，产品浓度高，产率提高。 但要移动固定相颗粒，操作困难，固定相亦易破碎。 移动床色谱(Moving bed chromatography) 模拟移动床色谱(Simulated moving bed chromatography) 色谱柱不动，原料液入口、洗脱液入口、萃取液（含强吸附组分）和萃余液（含弱吸附组分）出口等四个进出口位置周期性沿流动相方向依次同时前移至下一根柱子出口，以四个进出口位置为参照物，则相当于色谱柱（即固定相）相对于流动相后移，达到与移动床相同的效果：操作连续，同时也克服了固定相真正移动的缺点。 街头的霓虹灯看上去是灯在移动，但实际上只是灯的颜色在变化，灯并未移动。 其它拆分新技术－超临界色谱法 P119~120 流动相为超临界流体为色谱方法为超临界色谱。 所谓超临界流体（Supercritical Fluid，SCF）是指超过临界压力和临界温度的流体，这种流体兼具气体与液体的性质。 1）粘度小，扩散系数大、密度高。 2）比液体的扩散传质速率大，比气体具有较大的溶解能力。 （二）两个异构体有完全相反的药理作用 新型苯哌啶类镇痛药-哌西那朵 右旋异构体：阿片受体的激动剂； 左旋异构体：阿片受体的拮抗剂。 （三）一个异构体有毒或有严重的副作用 盐酸四咪唑：驱虫药，主要用于驱蛔虫及勾虫。 副作用：呕吐，由其右旋体产生 （四）两个异构体存在不同的性质的活性，可开发成两个药 镇疼药 镇咳药 （五）两个异构体活性不同，合并用药有利 茚达立酮 茚达立酮：抗高血压药物，R异构体具有利尿作用， 但有增加血中尿酸的副作用，而S异构体却有促进 尿酸排泄的作用，可有效降低R异构体的副作用， 两者合用有利。进一步的研究表明， S与R异构体的比例为1:4或1:8时治疗效果最好 （五）两个对映体具有完全相同的药理作用 氟卡胺 抗心率失常 局部麻醉剂 丁哌卡因 1 2 3 4 ⊙概述 ⊙外消旋体拆分 ⊙前手性原料制备手性药物 ⊙利用手性源制备手性药物 内 容 第二节 手性药物的拆分方法 外消旋体混合物 外消旋体化合物 外销旋固溶体 具有一定光学纯度的立体异构体的纯化 分离精制其它方法得到的具有一定ee值的混合物。即两种对映体的含量不等。 M S S R R 外消旋化合物 外消旋混合物 T T M M’ 对外消旋混合物，总是可以结晶得到两个对映体。 对外消旋化合物，则对起始组成有要求。当两个对映体组成在深红色线区域内时，无法纯化，因为在当组成处于该区域时，不同构型的分子间作用力将大于同种构型分子间的作用力，结晶只能得到等量共存的外消旋体。而在蓝色线区域时，因同种构型的分子间作用力大于不同构型的分子间作用力，故结晶可得到某种纯的对映体。 非对映体结晶法 (dl)-A + (l)-B