第二章节药物合成工艺路线的设计跟选择-1.pptVIP

（1）对映选择性Michael加成反应合成法 Michael加成得到（S,S）构型产物（优势），溶解度不同分离。Pd-C催化氢化转化为化合物（2-49），光气作用与L-脯氨酸缩合，成盐得依那普利（2-40）。 （2）非对映选择性还原胺化反应 2-氧代-4-苯丁酸乙酯（2-52）和光学纯的二肽（2-53）在3?分子筛和Raney镍催化下，经Schiff碱进行还原胺化制备（S,S,S）构型的赖诺普利（2-41）的前体（2-54），（S,S,S）：（R,S,S）= 95：5。 （3）立体特异性的SN2 N-烷化反应 利用三氟甲磺酸酯为离去基团，光学纯的（R）构型a-三氟甲磺酰氧基苯丁酸乙酯（2-55）与（S,S）-二肽（2-56）在三乙胺存在下进行立体特异性SN2 N-烷化反应，使（2-55）的（R）构型手性中心基本实现完全的构型翻转，构建N-羧烷基中手性所需的（S）构型，再经脱叔丁基得到（S,S,S）构型的依那普利（2-40）。 （4）通过分离等量非对映异构体获得所需的手性结构 消旋化的原料缩合，得到等量非对映异构体混合物（2-59），转化为盐酸盐（2-60），并利用溶解度的差异分离出所需的（S,S）异构体，经中和和重结晶得到重要中间体（2-49）。 1.分子对称法的基本内容与基本步骤 分子对称法：对某些药物或者中间体进行结构剖析时，常发现存在分子对称性（molecular symmetry），具有分子对称性的化合物往往可由两个相同的分子经化学合成反应制得，或可以在同一步反应中将分子的相同部分同时构建起来。 分子对称法是追溯求源法的特殊情况，也是药物合成工艺路线设计中可采用的方法。 常见的切断部位：沿对称中心、对称轴、对称面切断。 （三）分子对称法 2.分子对称法的实例分析（1） ——骨骼肌松弛药肌安松（paramyon，2-22） 内消旋3,4-双(对-二甲胺基苯基)已烷双碘甲烷盐 2.分子对称法的实例分析（2） ——川芎嗪（ligustrazine，2-23） 从中药川芎的活性成分，可用于治疗闭塞性血管疾病、冠心病、心绞痛。 根据其分子内对称性和杂环吡嗪合成法，以3-氨基丁酮-2（2-24）为原料，经互变异构两分子烯醇式原料自身缩合，再氧化制得（2-23）。 2.分子对称法的实例分析（3） ——姜黄素（curcumin，2-38） 食品色素，具有抗突变和肿瘤化学预防作用 。 2,4-戊二酮（2-39）和香兰醛在硼酐催化下，应用Claisen-Schmidt反应一步合成。 1.模拟类推法的基本内容与注意事项 模拟类推法：对化学结构复杂、合成路线设计困难的药物，可模拟类似化合物的合成方法进行合成路线设计。从初步的设想开始，通过文献调研，改进他人尚不完善的概念和方法来进行药物工艺路线设计。 在应用模拟类推法设计药物合成工艺路线时，还必须与已有方法对比，注意比较类似化学结构、化学活性的差异。模拟类推法的要点在于适当的类比和对有关化学反应的了解。 （四）模拟类推法 2.模拟类推法的实例分析（1） ——祛痰药杜鹃素和紫花杜鹃素的合成工艺 祛痰药杜鹃素（farreol，2-70）和紫花杜鹃素（matteucinol，2-71）都属于二氢黄酮类化合物。因此，可模拟二氢黄酮的合成途径进行工艺路线设计。 结构中存在的甲基和羟基，显然是分子骨架形成前就已具备的。 它们可采用相应的酚类与苯丙烯酸或苯丙烯酰氯进行环合；也可用相应的酮类化合物，经查尔酮类中间体（2-72）制备（2-70）和（2-71） 杜鹃素和紫花杜鹃素： 2.模拟类推法的实例分析（2） ——喹诺酮类抗菌药的合成工艺 喹诺酮类药物是极为重要合成抗菌药，其发展十分迅速。 喹诺酮类化合物的基本骨架相似，合成以多取代苯胺为原料，构建吡酮酸环。 构建方法是在诺氟沙星（norfloxacin，2-85）和环丙沙星（ciprofloxacin，2-86）等早期品种的合成经验基础上发展而来的，是典型的模拟类推法的应用实例，下面以喹诺酮类抗菌药新品种氟罗沙星（fleroxacin，2-87）和加替沙星（gatifloxacin，2-88）的合成工艺路线为例，讨论构建吡酮酸环的两种主要方法。 诺氟沙星和环丙沙星的逆合成分析： 氟罗沙星和加替沙星的类比分析： 取代芳胺与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯缩合成环法合成诺氟沙星和氟罗沙星： 诺氟沙星： 氟罗沙星： 取代芳环上的亲核取代反应成环法合成环丙沙星和加替沙星： 环丙沙星（1）： 加替沙星（1）： 加替沙星（2）： 目的与要求：了解药物工艺路线设计的意义；掌握药物合成路线设计的基本方法，分子拆开技巧，逆合成