大环内酯类药物抗菌作用分子机制跟其支原体耐药性研究探究 进展.docVIP

大环内酯类药物抗菌作用分子机制及其支原体耐药性研究进展 吴聪明 中国农业大学动物医学院 大环内酯（Macrolides）类药物是由链霉菌产生或半合成的一类以一个大环内酯为母体，通过羟基，以苷键和1～3个糖分子相连而成的弱碱性抗生素。按其内酯环上碳原子数的不同，分为十四、十五和十六元环内酯类抗生素。自1952年Lilly公司将红霉素成功开发上市以来，迄今已开发出大环内酯药物逾百种，用于临床的已有十几种。 大环内酯类抗生素除对革兰氏阳性菌有较强的抗菌活性外，对耐青霉素金黄色葡萄球菌、部分革兰氏阴性菌、部分厌氧菌、支原体、衣原体、军团菌、胎儿弯曲杆菌、螺旋体和立克次氏体等均有抗菌活性，比氨基甙类、四环素类和多肽类等抗生素的毒副作用和不良反应低，无青霉素类抗生素的严重过敏反应，因此在临床上获得广泛应用。为了克服红霉素等第一代大环内酯类抗生素对酸不稳定、易产生耐药性、胃肠道刺激强等弱点，各个国家竞相对大环内酯类药物原有结构进行改造，获得了一系列抗菌活性更强、药动学参数更优的第二代大环内酯类药物（包括罗红霉素、地红霉素、氟红霉素、克拉霉素、阿齐霉素等）。第二代大环内酯类抗生素具有：1）对酸稳定，口服生物利用度高；2）血浆药物浓度、组织体液及细胞内药物浓度高；3）血浆半衰期延长；4）胃肠道反应轻等特点。但其抗菌谱、临床适应证与第一代大环内酯类抗生素相似，仍易诱导耐药性。因此以扩展抗菌谱，增强抗菌活性，克服诱导耐药性为方向，开始了第三代大环内酯类药物的研究，至今已开发出了酮内酯（Ketolides）、酰内酯（Acylides ）、氮内酯（Azzilides）等大环内酯药物新亚类，其中酮内酯类的泰利霉素（telithromycin）已被批准用于临床，有效控制了多重耐药肺炎链球菌等感染（1-4）。新型大环内酯类药物研发方兴未艾，但随着大环内酯类药物在人医及兽医临床上的广泛应用，肺炎链球菌、支原体等病原菌对其耐药性逐渐上升，严重影响了该类药物的疗效（5-8）。 阐明药物的抗菌作用机制及耐药机制，是指导临床合理用药，设计开发更好药物的先决条件。本文对大环内酯类药物的抗菌作用机制尤其是分子机制文献进行了综述，并跟踪了支原体对大环内酯类药物耐药性的研究进展。 大环内酯类药物抗菌作用分子机制 大环内酯药物的结合靶位 十四元大环内酯类红霉素（Erythromycin）、克拉霉素（Clarithromycin）、地红霉素（Dirithromycin）、罗红霉素（roxithromycin）、十五元大环内酯类阿奇霉素（Azithromycin）以及十六元大环内酯类螺旋霉素（Spiramycin）、交沙霉素（Josamycin）、泰乐菌素（Tylosin）和麦迪霉素（Midecamycin）等在结构上与红霉素相似，与细菌的靶结合位点也与红霉素基本相同。一些不属于大环内酯类的抗生素，如林可胺类（Lincosamide）和链阳性霉素B（Streptogramin B）虽然与大环内酯类的分子结构不同，但因为它们与大环内酯类药物同细菌rRNA的结合位点存在较大的重叠，故称为MLSB药物。 大环内酯类药物对细菌的作用靶位是核糖体，细菌核糖体由30S小亚基和50S大亚基组成，大亚基又由23S rRNA和核糖体蛋白组成，23S rRNA分Ⅰ～Ⅵ个域，根据碱基互补配对原则折叠成二级结构，并与核糖体蛋白作用维持其立体构象（见图一）。早前利用生化和遗传学技术绘制了大环内酯类药物在细菌核糖体大亚基上的结合作用部位（9-14）。但有关各种大环内酯类药物与核糖体相互作用的详细分子机制，却在成功获得几种细菌核糖体大亚基及其与抗生素复合体的晶体结构以后，才开始得以阐明（15-18）。核糖体及其抗生素复合体晶体衍射证实了RNA是构成大环内酯类药物结合靶位的主要成分（见图四）。即23S rRNAⅤ域内的许多核苷残基与大环内酯类药物分子相互作用，尤其是，十四、十五、十六元内酯环上C5位的单糖或二糖侧链与rRNA之间形成了强烈相互作用。红霉素和其它十四元环药物的脱氧氨基糖（desosamine，德糖胺）侧链与23S rRNAⅤ域A2058和A2059（按E.coli核苷酸序列编号）分子上的氮原子形成氢键。23S rRNAⅤ域2611-2057位的碱基尤其是2057位的核苷，也可能与十四元内酯环C5位的脱氧氨基糖形成氢键（18），还可直接与内酯环产生疏水作用（16）。此外，脱氧氨基糖侧链还能与G2505的磷酸骨架发生相互作用，十六元内酯环C5位的碳霉胺糖-碳霉糖（mycaminose-mycarose）侧链也能与2058位的腺苷形成氢键，表明该位置核苷是所有大环内酯药物的主要结合部位之一。泰乐菌素、碳霉素A（carbomycin A）和螺旋霉素C5位的碳霉胺糖-碳霉糖还可能与