第六章节拟胆碱药跟抗胆碱药.pptVIP

第六章 拟胆碱药与抗胆碱药 药效机理 乙酰胆碱的合成和代谢 第一节 拟胆碱药（Cholinergic Agents） 胆碱受体激动剂 胆碱酯酶抑制剂 乙酰胆碱的结构修饰 氯贝胆碱（ Bethanechol Chloride） 氯化2-[(氨基甲酰）氧基〕-N,N,N-三甲基-1-丙胺 性质： 1. S（+）＞R（-） 硝酸毛果云香碱 M受体亚型的选择性激动剂 乙酰胆碱酯酶抑制剂 ?溴新斯的明 氢溴酸加兰他敏 胆碱酯酶抑制剂，脂溶性强。 治疗范围广，毒性较小，病人较易耐受 临床上可用于治疗脊髓灰质炎后遗症，肌肉萎缩及重症肌无力等，也可用于儿童脑型麻痹。 石杉碱甲 可逆性胆碱酯酶抑制剂重症肌无力，改善脑功能，对脑血管硬化、血管性或早老性记忆障碍。 多萘培齐 第二节 抗胆碱药 第二节 抗胆碱药 1、M胆碱受体阻断剂： 莨菪生物碱：阿托品，山莨宕碱，东莨菪碱， 丁溴东莨菪碱 合成类：溴丙胺太林 2、N1胆碱受体阻断剂：美卡拉明，六甲溴铵 3、N2胆碱受体阻断剂 中枢：氯唑沙宗 外周： 硫酸阿托品 氢溴酸东莨菪碱 氢溴酸山莨菪碱 特点：山莨宕醇（不对称） 药用（-），但（+）也可 丁溴东莨菪碱 溴丙胺太林Propantheline Bromide M受体拮抗剂的构效关系 2．R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使之与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱作用强，所以大多数M受体拮抗剂的R3为OH 3. X是酯键-COO-，但是酯键并不是抗胆碱活性所必需的。X也可以是-O-或去掉。 4．大多数强效抗胆碱药物中，氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。它们本身为N正离子或与酸成盐后形成N正离子，与M受体的负离子部位结合，对形成药物-受体复合物起重要作用。N上取代烷基通常以甲基、乙基、丙基或异丙基为好， 5．环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在2~4个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。总之，简单地说，M胆碱受体拮抗剂的分子结构是由一定长度的结构单元（例如酯基等）将一端的正离子基团和另一端的环状基团连接起来，分子中存在羟基利于与受体的结合。 中枢性肌肉松弛药 氯唑沙宗：该类药物主要用于治疗骨骼肌疾病和肌肉肌肉疼痛。 ?氯化琥珀胆碱 阿曲库铵苯磺酸盐 谢谢！ 具有雄甾烷母核，但无雄激素活性。 环A和环D，各有一个乙酰胆碱样结构片断 大手术的首选药物 甾类非去极化型神经肌肉阻断剂 1，1′-[3a，17b-双-（乙酰氧基）-5a-雄甾烷-2b，16b-二基]双-[1-甲基哌啶鎓]二溴化物 泮库溴铵 神经系统包括传入、中枢和传出三类。传出包括 。传出神经从中枢出来后，到达效应器之前均 Bethanechol Chloride是三个结构部分的最佳组合，能选择性作用于M受体，口服有效，且S构型异构体的活性大大高于R构型异构体。 Bethanechol chloride为M胆碱受体激动剂，尤其对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，对心血管系统的作用几无影响。由于不易被胆碱酯酶水解，它的作用较乙酰胆碱长。临床主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。 从云香科植物毛果云香叶子中分离出的一种生物碱。又名匹鲁卡品。 与乙酰胆碱的构效关系不同的是，pilocarpine没有阳离子头，但在体内仍然以季胺正离子为活性形式。 在体内水解开环失活。差向异构生成无活性的异毛果芸香碱 由于在眼部的生物利用度较低，因此，开环产物酯化，前药，在眼内组织酯酶的作用下，可定量转化成原药。 目前对M胆碱受体激动剂的设计和合成研究的焦点集中在开发治疗阿尔茨海默病（Alzheimers disease，AD）和其它认知障碍疾病的药物。AD是老年性痴呆的主要原因。近年来M胆碱受体亚型药理学、分子生物学和生理学的最新研究结果表明，大脑皮质胆碱能神经元的变性是AD患者的认知减退。变性使中枢乙酰胆碱的释放明显降低，结果使M1受体处于刺激不足的状态。由于M1受体的活化对学习和记忆非常重要，刺激不足会导致认知减退。因此，选择性中枢拟胆碱药目前被认为是较有前途的抗痴呆药物的主要类型之一。研究中的大量化合物如呫诺美林（Xanomeline）的疗效已经预示出令人鼓舞的前景 图3-3是乙酰胆碱与AChE活性部位结合的示意图。酶活性部位谷氨酸残基的游离羧基提供了离子结合位点的负电荷，与乙酰胆碱的季胺离子结合。而酯结合位点的结合是由邻近的丝氨酸和组氨酸残基协同完成的。组氨酸残基的咪唑环使乙酰胆碱的酯羰基氧发生部分质子化，从而使具有部分正电荷的羰基碳受到丝氨酸残基的羟基的亲核进攻。 水解反应的过程可用反应式表示如图3-4。乙酰胆碱与AChE结合后形成的过渡