第49章节肿瘤药-powerpointpresenta.pptVIP

抗恶性肿瘤药 药理研究所 王进 抗恶性肿瘤药的三大趋势 从单一治疗向综合治疗 从单一药物到联合用药 从姑息治疗向根治治疗 从细胞毒性药物向针对机制多环节新型药物 抗恶性肿瘤药的两大障碍 选择性不强,毒性大 耐药性 抗恶性肿瘤药的分类 根据作用机制 （1） 干扰核酸生物合成的药物：甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、巯嘌呤、羟基脲和阿糖胞苷等。 （2）破坏DNA结构和功能的药物：烷化剂（环磷酰胺、塞替派）、丝裂霉素、顺铂等。 （3）嵌入DNA干扰转录RNA的药物：放线菌素D和柔红霉素。 （4）干扰蛋白质合成的药物：长春碱类、三尖杉酯碱和门冬酰胺酶等。 （5） 影响激素平衡，抑制肿瘤的药物：肾上腺皮质激素及雄激素等。 根据药物作用的周期或时相特异性 （1）细胞周期非特异性药物：能杀灭增殖周期各时相的细胞，甚至包括G0期细胞的药物，如烷化剂和抗癌抗生素等。 （2）细胞周期特异性药物：仅对增殖周期某些时相敏感的药物，抗代谢药物甲氨蝶呤、巯嘌呤、阿糖胞苷等主要作用于S期；长春碱类主要作用于M期。 根据化学结构和来源 烷化剂：氮芥类、亚硝脲类等。 抗代谢物：叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等。 抗肿瘤抗生素：丝裂霉素、博来霉素等。 抗肿瘤植物药：长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类等。 激素：肾上腺皮质激素、雌激素等。 杂类：铂类配合物和酶等。 细胞增殖动力学 肿瘤细胞分为增殖细胞群，包括M期、G1期、S期、G2期和静止细胞群（G0期）。 G0期细胞有增殖能力但暂不进行分裂，当周期中细胞被药物大量杀灭时G0期细胞即可进入增殖期，是肿瘤复发的根源。 无增殖力的少量细胞 无治疗意义 增殖细胞群不断按指数分裂增殖是肿瘤增长的指标，其在肿瘤全细胞群中的比率称生长比率（growth fraction，GF）。 耐药性 天然耐药性 获得耐药性 肿瘤细胞内活性药物减少(摄取减少,灭活降低,外排增加等) 受体或靶酶改变 代谢途径改变 DNA修复增加等 一、影响核酸生物合成的药物 为细胞周期特异性药物，主要作用于S期 二氢叶酸还原酶抑制药 甲氨蝶呤（methotrexate，MTX） 化学结构与叶酸相似而抑制二氢叶酸还原酶，阻止叶酸还原成四氢叶酸，导致脱氧胸苷酸合成障碍，DNA合成受阻 主要用于儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌; 可作为免疫抑制剂应用 常见不良反应有骨髓抑制、消化道反应等 甲酰四氢叶酸钙对骨髓有保护作用 脱氧胸苷酸合成酶抑制药 氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU） 细胞内转变为5－氟尿嘧啶脱氧核苷酸，抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸变成脱氧胸苷酸，使DNA合成受阻; 也能掺入RNA中干扰蛋白质合成 对多种肿瘤有效，特别对消化道癌症和乳腺癌疗效较好 嘌呤核苷酸生成抑制药 巯嘌呤（mercaptopurine，6-MP） 阻止肌苷酸转化为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍DNA合成 主要用于急性淋巴细胞白血病的维持治疗 ，大剂量治疗绒毛上皮癌有效 与别嘌呤醇协同 核苷酸还原酶抑制药 羟基脲（hydroxycarbamide，HU） 抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸还原为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA合成 用于慢性粒细胞白血病和黑色素瘤 可作为免疫抑制剂应用 主要不良反应为骨髓抑制 DNA多聚酶抑制药 阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C） 转化成二或三磷酸胞苷, 可抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成，也可掺入DNA中干扰其复制，使细胞死亡 对成人急性粒细胞白血病或单核细胞白血病效果好 二、破坏DNA结构和功能的药物 为细胞周期非特异性药物 烷化剂 具有活泼的烷化基团，能与DNA或蛋白质的某些基团起烷化作用，形成交叉联结或引起脱嘌呤作用，使DNA链断裂；还可使核碱配对错码，造成DNA结构和功能的损害 环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX） 体外无药理活性，进入体内氧化为醛磷酰胺，由后者分解出的磷酰胺氮芥与DNA发生烷化而发挥抗肿瘤作用 对恶性淋巴瘤疗效好,急性淋巴细胞白血病、神经母细胞瘤等均有一定疗效 还可作为免疫抑制药 常见出血性膀胱炎、骨髓抑制、脱发、消化道等不良反应 白消安（busulsan） 作用机制同烷化剂,用于慢性粒细胞白血病效果好 亚硝脲类 卡莫司汀 氮芥（chlormethine，nitrogen mustard，HN2） 最早 为烷化剂类抗恶性肿瘤药物，主要用于霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤，尤其适用于纵隔压迫