麻醉药肝外代谢研究探究 进展.pdfVIP

中华麻醉在线 2007年9月 麻醉药肝外代谢研究进展 陶国才 顾健腾 陈毅飞 鲁开智 第三军医大学附属西南医院麻醉科 肝脏是机体中最大的实质器官，参与体内物质代谢和能量代谢。围术期绝 大多数药物都要在肝脏进行生物转化。肝移植无肝期，由于机体处于没有肝脏的 状态，许多麻醉药物的代谢必然受到不同程度的影响。传统观念认为在此阶段须 减少麻醉药物的用量，防止麻醉药蓄积。近年来研究发现，肝移植无肝期部分麻 醉药物，如丙泊酚、罗库溴铵等的药代动力学并未 生明显变化。由此推测可能 存在麻醉药的肝外代谢途径或肝外代谢途径功能增强。 一、药物在体内的代谢及影响因素 药物进入机体后主要以两种方式消除：一种是药物直接以原型随粪便、尿液 或呼吸道排出体外；另一种是药物在体内经代谢后，以代谢物的形式随粪便和尿 液排出体外。药物的代谢，也称生物转化，是药物从体内消除的主要方式之一。 麻醉药通常有数条代谢途径，其目的是将脂溶性的、有活性而无法排出的药物转 变成水溶性、灭活的物质，从而能通过肾脏或胆道排出体外。 药物在体内的代谢主要有两个步骤，分别为I 、II 相反应。I 相反应包括氧 化、还原、 化和水解，主要通过细胞色素P450 进行氧化或羟基化反应。其代谢 产物可能活性已较小，也可能反应性较好甚至是有毒物质。通常I 相反应代谢产 物进入 II 相反应，即与谷胱甘肽、葡萄糖醛酸或硫酸根等结合或经甲基化、乙 酰化后排出体外。咪达唑仑需进行I 、II 相反应代谢。另一些麻醉物则主要通过 II 相反应代谢，如吗啡。 肝脏含有许多Ⅰ相代谢和Ⅱ相代谢所需的酶，是药物代谢的主要部位。随着 生物化学和分子生物学如蛋白质分离纯化技术、免疫抗体标记及 cDNA 技术的 展和应用，越来越多的药物代谢酶在肝外组织和器官中被发现。如I 相反应的 主要酶系CYP450 及黄素单加氧酶（FMO ）、过氧化酶系、环氧化物水合酶等； Ⅱ相反应的葡萄糖醛酸转移酶、硫酸转移酶、乙酰转移酶、甲基转移酶、氨基酸 结合酶等。 同时由于对药物代谢研究的不断深入，人们发现药物的代谢不仅仅 生于肝 内，有些药物如吗啡、普奈洛尔、洛西泮等可在肝外组织中代谢；有些药物如氨 基比林、红霉素、环磷酰胺和阿糖胞苷等在肝内及肝外均有代谢；而有些药物的 部分代谢过程仅在肝外的特 组织进行，如维生素D3 的1 位 化仅于肾脏中进 行。瑞芬太尼则主要被肝外的非特异性酯酶代谢。 参与药物代谢的肝外组织包括血浆、皮肤、脑、肺、肾脏、肾上腺、胃肠道 等，且肝外组织又因其各自的组织解剖及生理功能的不同而具有不同的代谢特 点。肝外药酶分布广泛、含量少、可被诱导或抑制，并在多种生理及病理过程中 起着重要的作用。肝外药酶种类很多 ,但其中主要为 CYP450 酶、转移酶和脱氢 酶三大类。目前，在药物肝外代谢研究中，主要研究的Ⅰ相代谢酶是CYP450 酶， 包括CYP 1A1 、CYP 1B1 、CYP2 和CYP3A 等。 同一种酶在不同动物之间和同种动物不同品系之间活性是有差异的。有作 者发现，大鼠体内的酶活性较其他动物物种低25% ，其中CYP450 活性和NADPH 细胞色素C 还原酶活性最低。人肺中的CYP450 含量和活性比大鼠体内的更低。 这种不同种属造成的差异，在肝外