对CD34细胞分化的影响集落形成试验-VirologyEducation.PDF

上海市（复旦大学附属） 公共卫生临床中心 卢洪洲 目 01 研究背景 录 02 临床前研究 03 临床研究 一、研究背景 •全球约3700万艾滋病病毒感染者 • “鸡尾酒疗法（HAART）” 优点：几乎完全抑制病毒的复制 不足： 1）不能治愈 2）必须终身服药 一、研究背景 “柏林病人”： 世界上唯一一例 艾滋病功能性治愈 + 提示：保护CD4 细胞 可获得艾滋病的功能性 治愈。 Timothy Brown ， Gero 白血病+ 艾滋病。 接受CCR5∆32突变纯合子 Huetter homozygote供体的骨髓移植。在停止 抗病毒治疗后，艾滋病病毒没有反弹 rebound。 一、研究背景 small hairpin小发夹RNA （shRNA）与 small interfering小干扰RNA （siRNA） 基于RNA干扰技术，有效silence and inhibit沉默或抑制 Expression of target genes目标基因的表达。 1. 生物学研究常用工具。 2. 理论上可治疗大多数疾病。 一、研究背景 sh1005 • 超强抑制第一代CCR5的小发夹RNA。 • 被FDA批准，两项临床试验正在进行。 临床注册号Clinical registration number ： NCNC • 有细胞毒性cytotoxicity 只能以较弱的H1启动子表达来降低毒性。 （降低毒性的同时，抑制CCR5的效率也降低了。） 一、研究背景 • sh1005是第一代小发夹RNA 设计简单，但毒性高。 • 第二代小发夹RNA 设计复杂，基本无毒性， 且转导效率高于第一代 CCR5 expression Ma et al. MTNA 2014 一、研究背景 二代shRNA显著优于目前正在两项 临床试验中测试的sh1005。 然而， 仅抑制CCR5 ，不能抑制CXCR4嗜 性的艾滋病毒。 二、临床前研究 ◼ 已经取得了多重shRNA设计专利授权Design patent authorization ； ◼ 设计并构建了7shRNA ，以安全性更高的第二代shRNA 为基本结构，涵盖了HIV主要结构基因和调控基因保守 区的6个位点以及共受体CCR5基因在内的7个shRNA靶 点，并创造性地实现了7个串联shRNA在同一个 promoter启动子下的有效表达。 ◼ 采用了安全性受到广泛认可的第三代自deactivated lentivi