原料药工艺变更--0320上海.ppt

化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析 李 眉 主要内容 一、概述 二、变更研究的基本原则 三、原料药制备工艺变更的几种情况 四、原料药工艺变更研究的主要思路 五、原料药工艺变更研究的分类及申报资料要求 六、结语 一、概述 已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一） ---国食药监注[2008]242号 二OO八年五月 变更是指和药品相关的各种信息的改变，包括在生产、质量控制、安全性、有效性等方面所发生的变化。变更贯穿于药品整个生命周期之中。 “Change is the only constant” －－“变化是唯一的永恒” 变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。 Change may generate “risk” －－变化可能产生“风险” 本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的变更研究。 变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。 这些变化可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。 变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。 所涵盖的变更及变更研究项目: 变更原料药生产工艺 变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料 变更药品制剂的生产工艺 变更药品规格和包装规格 变更药品注册标准 变更药品有效期和／或贮藏条件 变更药品的包装材料和容器 改变进口药品制剂的产地 变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变 进口的原料药的产地 变更国内生产药品制剂的原料药产地 变更原料药生产工艺 原料药制备工艺在药品研发和生产中的地位 原料药制备工艺变更的目的 存在的主要问题 地位 原料药的制备工艺研究是药物研究和生产的重要组成部分，处于药物研发的基础，药品质量形成的重要环节。 作用 设计并打通工艺路线，制备目标化合物 优化工艺路线，提高产品质量，降低生产成本 实现从实验室研究向工业化生产转化，并在工业化生产条件下生产出质量符合要求的产品 为制剂生产提供品质优良的原料 优良的工艺 可行性－采用申报的工艺路线是否能够制备出目标化合物 。 可控性－重现性要好，要能保证不同批次之间产品质量的一致性，并符合质量标准的要求 合理性－工业化的可行性，工艺路线对原材料、设备、反应条件等的要求；溶剂、试剂选用：优选低毒性;环境保护和劳动保护;成本核算 工艺变更的目的 　　保证产品质量:围绕质量，工艺不断优化调整 　　扩大再生产:设备调整，工艺条件变化。 　　商业利润：降低成本，提高收率，增加利润，提高产品竞争力。 　　国家政策：环保和劳保 　　专利保护：避免专利侵权，申报专利保护工艺路线 　 …　　 工艺变更研究存在的主要问题 1) 提供的信息不全面 起始原料、关键中间体或试剂的内控标准没有提供或不全面 特别对于一步成盐的工艺变更，由于起始原料对终产品质量影响较大，因此应根据起始原料的制备工艺路线提供其详细的内控标准，以及变更后原料药的杂质状况、结构和含量的信息… 2)关注重点的错位 对原料药的制备工艺进行了重大的技术革新和技术创造创造，重视收率的提高、成本的降低，忽视对产品的质量变化进行研究,对工艺变更研究重视程度不够 3) 研究工作不全面，没有根据药物的规律进行药物的质量研究 注重对变更后原料药的结构和含量进行研究，缺少对起始原料、试剂进行全面的质量分析 4)工艺研究与质量研究脱节 　　忽视药物研发和生产的系统性和各环节的整体关联性 　　　　　质量源于设计 　　　　　过程决定质量 　　　　　检验揭示品质 二. 变更研究的基本原则 基本原则 (一)药品生产企业是变更研究和研究结果自我评估的主体 药品生产企业对产品的研发和生产、产品的性质等有着最全面和准确的了解，产品发生变更后，对变更的原因，变更的程度及对产品的影响，生产企业应当是最清楚的。 要求: 药品生产企业在对变更前后样品质量、稳定性、生物学等方面进行全面研究验证的基础上，还需注意对研究结果进行全面的分析: 评价变更对产品品质的影响，即---- 变更前后产品质量是否等同， 临床治疗是否等效。 需特别注意加强对研究结果的自我评估。 (二) 全面、综合评估变更对药品质量、安全性、有效性的影响 药品研制和生产各环节是紧密关联的，某一项变更不但可能对药品质量产生影响，甚至会对安全性和有效性带来全面的影响。 有时，变更对