抗凝血药物(Anticoagulants).docVIP

抗凝血藥物(Anticoagulants),抗血小板藥物(Antiplatelet agents)和血栓溶解藥物(Thrombolytic agents或 fibrinolytics) 維持通暢的血流是生命不可或缺的。體內具有高效率的凝血機制以防止血液由損傷的血管流出；體內也具有另一種高效率的溶血機制分解不需要的血塊，使凝血侷限在血管損傷處。這二種機制必須維持一定的平衡狀態。任何改變這種平衡會引起嚴重的後果，例如血友病(hemophilia)或血栓病(thrombophilia)。一般而言，需要促進凝血功能的情況並不多見。先天性的(或遺傳的)血友病為缺乏第八或九凝血因子；von Willebrand’s disease (VWD)為缺乏von Willebrand factor (VWF)。血友病可輸血或注射第八或第九凝血素；VWD可注射含VWF的血漿或濃縮的第八凝血因子。後天性減少凝血因子，則比先天性較多見，這可能是由於肝病缺乏維生素K或服用過多的抗凝血藥物而引起。相反地，很多病變會導致血栓的形成。血栓若不及時除去，會嚴重影響細胞或組織的功能。本章所要討論的藥物，它們的主要功能在防止血栓的形成以維持正常的血流，或把已形成的血栓溶解以恢復被阻塞的血流。 當血管受到傷害時，止血(hemostasis)形成血栓(thrombi)而把傷口堵住，以防止血液繼續流出血管外。止血的反應首先是血小板(platelets)附著在受傷的部位，被活化而釋放一些介質，這些介質使更多的血小板聚集在受傷處。接著是凝血(coagulation)反應，也就是纖維蛋白(fibrin)的形成。纖維蛋白的功能在穩定附著在受傷處的血小板。 血栓可分為動脈與靜脈血栓。動脈血栓(或白血栓)的形成主要與動脈硬化(atherosclerosis)有關。這種血栓由白血球、纖維蛋白與大量的血小板組成，它的主要作用為阻止血液的流動，因此可能導致細胞缺血(ischemia)，梗塞(infarction)，或甚至死亡。靜脈血栓(或紅血栓)可能因靜脈血流緩慢或心臟受傷時形成，它含紅血球、血小板與大量的纖維蛋白。靜脈血栓不穩定，容易被血流沖走而形成栓子(embolus)。後者可能會被血流帶到肺部、腦部或身體的其它器官。不論動脈或靜脈血栓，它們的形成對這些血管所支配的細胞或組織都會產生不良的後果。 I、血小板的附著、活化和聚集 血管內皮細胞和血小板是血液凝血不可缺少的。表1例舉了內皮細胞和血小板釋放與凝血有關的重要介質。正常未受傷的內皮細胞釋放抑制血小板的介質如NO、PGI2和plasminogen activator。NO和PGI2強烈地的抑制血小板的附著、活化和聚集。另外內皮細胞在細胞膜上表達thrombomodulin，它與抑制凝血的protein C和protein S的活化有密切的關係(見下面)。相反地，活化凝血因子所需要的tissue factor或acidic phospholipids(或platelet factor 3)沒有在正常的內皮細胞或血小板表達(參考圖1、2)。 血液凝血和血栓的形成皆使用相同的機制。為了易於討論，凝血可分為二部份：血小板和血液凝血反應。當血管受傷或動脈粥樣瘤塞(atherosclerotic plug)破裂，血小皮與受傷處表露出來的膠原(collagen)結合，繼而被活化。活化的血小板產生三種反應(圖1)。ADP、5HT、PF4和fibrinogen由顆粒體釋放，thromboxane A2由arachidonic acid產生，acidic phospholipids(帶負電的酸性磷脂)和fibrinogen receptor在活化的血小板細胞膜上表達，以上這些介質皆能促進血小板的聚集。Thromboxane A2能使血管收縮，緩慢血流，有助於血小板的聚集。聚集的血小板形成一個塞子，堵住傷口，維持小血管的止血。隨後形成的纖維蛋白(fibrin)則加強已聚集的血小板。 正常的內皮細胞表達ecto ADP ase，把ADP分解為adenosine，此外內皮細胞也釋放PGI2和NO，這三種介質都可抑制血小板的聚集，它們的作用使血小板聚集侷限在血管受傷的部位。 II、凝血反應 凝血反應簡單地說就是把液態的血液變成膠狀或固態的血塊。凝血的很多反應涉及serine protease的作用(factor lla、lXa、Xa、Xla和Xlla)，這些反應把尚未具活性的酵素變成具活性的酵素，後者在下一個反應把另外一個尚未具性的酵素變成具有活性。這一連串的反應，如同滾雪球一樣，使凝血在很短的時間內完成。在這些反應中最後後而最重要的反應為凝血每(thrombin)它把可溶性的纖維蛋白原催化成線狀不溶的纖維蛋白。另一方面，factor ll、Vll、lX和X