第4章逆合成分析法与有机合成设计方案.pptVIP

要做好有机合成路线设计，除了对有机合成技术要熟练掌握以外，很重要的是要有科学的思维方法，即要有逻辑思维。这方面也有一些固定的原则和成熟的方法。 逆合成法是有机合成路线设计的最简单，最基本的方法。其他一些更复杂的设计方法都是建立在此方法的基础上的，所以我们首先要掌握逆合成法（有时也叫做反合成法，antithetic synthesis）。整个思路也可称为逆（反）合成分析。逆合成分析法是一种逆推法，是通过切断等操作，从比较复杂的目标分子推导出简单易得起始原料的过程。逆合成分析通常包含键的切断、官能团转变、官能团的添加和键的重接四种基本操作。 4.2.1 合成子与等价试剂 合成子(synson)也称合成元：是指分子中可由相应的合成操作生成该分子或用反向操作使其降解的结构单元。通常称带负电的为给予合成子(donor synthon)，简称d合成子；称带正电的为接受合成子(acceptor synthon)，简称a合成子。 等价试剂：由于大多数合成子不太稳定，常常需要把它转化为相应的试剂后再使用，与合成子相对应的或能起合成子作用的化合物称为等价试剂或合成等效剂。 　　极性转换：witting、格氏试剂 逆合成法（Retrosynthesis） 合成是指从某些原料出发，经过若干步反应，最后合成出所需的产物。最后产物就是合成目标物，或叫“目标分子”（target molecule，TM）。实际上，进行合成路线设计时是反其道而行之，即从目标分子的结构出发，逐步地考虑，先可由哪些中间体合成目标物，再考虑由哪些原料合成中间体。最后的原料就是“起始物”（starting material，SM）。这种方法就是“逆合成”。 分子简化法（Simplication） 官能团变换法 官能团的变换方式一般有三种： 官能团的互变（function group interconvertion, FGI） 官能团的增加（function group addition, FGA） 官能团的除去（function group remove, FGR） 切断法（Disconnection） 　　前面已讨论到目标分子中的极性键可以进行拆解（也叫拆开）成两个极性分子。 　　实际上，这就是考虑逆合成方法时的主要思路之一。同一目标物可以有几种切断的方法，就需要加以比较，确定应采用何种合成方法。 　　在下例中，逆合成箭头上标志拆解处。 这里主要的是 ①合适的拆开部位； ②键极性的方向，就涉及试剂的选用。 避免大环的合成 因为八元以上大环的化合物不易获得，而这方面的化学反应也很少开发，所以解时应尽量避免形成大环的合成基。 当然，随着大环化合物研究的进展，这个原则将会逐渐被修饰。 1) 醇类 2) ?-羟基羰基化合物 8) 1,5-二羰基化合物 盐酸克伦特罗结构式 2. 基于结构目标的策略（Structural-goal strategies） 从目标物的分子结构出发考虑引向一个有效的前体，可以是中 间体，逐步反推到合成的起始物。也可以有多条反合成路线而再加 以比较。也可以双向探索（bidirectional search），即从目标物反推 到某中间体，再由已有的原料出发列出合成此中间体的路线。 在目标物分子结构已知的前提下，可以探索是由哪些部分联结 起来组成目标物的，也就是在反合成中目标物分子可拆成哪些部分 使合成能有效地，简化地进行。 此时，应考虑：根据目标分子的结构，可分成不变的主体结构 （也可以将主体结构分成几个部分，Corey 都称它们为 building blocks）和含有反合成子的亚结构（retron-containing subunits，反合成中要变化的）。这步探索就是为了找到目标结构（S-goal），并由此找到目标起始物，即原料（SM-goal）。 3. 拓扑学的策略（Topological strategies） 这里应用了数学上的名词“拓扑学”，其化学含义就是从目标分子的键的联结（connection）方式出发，考虑一个或几个断键（ disconnections）的地方，着手反合成的思路。 它有一整套断开位置规律的总结，可分成无环键和环键，环键又 可分成孤立环、螺环、稠环、桥环等体系。当然，反合成分析时， 有一些环可以保持的，即作为不变的主体结构（building blocks）对 待。反合成中，这些环保持不变。合成时，他们直接来自原料。 非环键的断开可有如下规律：