抗肿瘤药物NSC-639829合成.PDFVIP

·药物化学 · 抗肿瘤药物 NSC-639829 的合成 苏信杰，张恺，周付刚，邢松松，杜玉民*(河北医科大学药学院，石家庄 050017) 摘要：目的 合成抗肿瘤药物 NSC-639829 。方法 以 4-氨基-2- 甲基苯酚为起始原料，经亲核取代、异氰酸酯化合成 4-(5- 溴-2-嘧啶氧基)-3- 甲基苯基异氰酸酯，再与 2-二甲氨基苯甲酰胺缩合得目标化合物 NSC-639829 。结果 目标化合物经质谱、 核磁共振氢谱和元素分析确证其化学结构，经 HPLC 分析纯度达 99.5% ，总收率达 40.2% 。结论 此工艺路线原料易得，产 品收率高，操作安全，适用于工业化生产。 关键词：NSC-639829 ；抗肿瘤药；合成 中图分类号：R916.41 文献标志码：B 文章编号：1007-7693(2010)04-0323-03 Synthesis of Antitumor Agent NSC-639829 * SU Xinjie, ZHANG Kai, ZHOU Fugang, XING Songsong, DU Yumin (Institute of Pharmacy, Hebei Medical University, Shijiazhuang 050017, China) ABSTRACT: OBJECTIVE To synthesize antitumor agent NSC-639829. METHODS NSC-639829 was prepared from 4-amino-2-methylphenol via nucleophilic substitution, isocyanation, and condensation. RESULTS The total yield of NSC-639829 was amount to 40.2% with the purity of 99.5% by HPLC, and its structure was confirmed by MS, 1H-NMR, and elemental analysis. CONCLUSION The synthetic route for NSC-639829 was convenient for industrial manufacture. KEY WORDS: NSC-639829; antitumor agent; synthesis NSC-639829(1) ，化学名：N-[4-(5- 溴-2- 嘧啶 艺进行了改进，改进后的工艺操作安全，简便，原 氧基)-3- 甲基苯基]-N＇-[2-(二甲氨基)]苯甲酰脲，是 料易得，总收率 40.2%( 以 4-氨基-2- 甲基苯酚计) 。 由日本 Ishihara Sangyo (Originator) 公司研发的新 合成路线见图 1。 型微管微丝抑制剂类抗肿瘤药，现已完成 Ⅰ期临 床研究[1] ，本品对微管蛋白聚合的抑制作用与长春 碱和秋水仙碱相似，能显著抑制患者肿瘤细胞的 增殖[2-3] 。 有关 1 的合成，在国内尚未见文献报道，国外 文献[4]报道了由 4-(5-溴-2-嘧啶氧基)-3- 甲基苯基异 氰酸酯(5)与 2-二甲氨基苯甲酰胺(8)缩合制得目标 物的方法。其中 5 为整个合成工艺的关键中间体， 其合成方法在文献[5]中已有报道，即：4-氨基-2- 图 1 NSC-639829 的合成路线 甲基苯酚(2)与 5-溴-2-氯嘧啶(3)在碱性条件下缩合 Fig 1 The synthesis of NSC-639829 制得 4-(5-溴-2-嘧啶氧基)-3- 甲基苯胺(4) ，4 经光气 1 仪器及试剂 的异氰酸酯化制得 5 。但此方法中用到剧毒气体— WRS-1A 数字熔点仪(温度计未经校正，上海素 光气，不易操作且存在安全隐患；并且文献[4]所用 光光电技术有限公司) ，Waters 高效液相色谱仪 方法使用柱层