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浅谈阿尔茨海默病基因因素 　　摘要：对于阿尔兹海默的治疗目前仍就是医学界的难题之一，通过对其易感基因的研究，不仅可以为药物研发寻求靶标，还可以为患者的早期干预提供依据，因此对于阿尔兹海默的易感基因的寻找及研究是至关重要。本文主要对目前报道的与阿尔兹海默相关的易感基因加以综述。 　　关键词：阿尔兹海默；基因因素；易感基因 　　阿尔茨海默病（Alzheimersdisease，AD）是一种一种进行性认知功能减退的神经退行性疾病，主要发生于老年人群，是老年认知衰退的首要病因，因此俗称为老年性痴呆。随着世界人口老龄化现象的加剧，在发达国家，AD已成为仅次于心血管病、肿瘤和卒中而位居第4位的致死原因，由此而带来的家庭和社会问题也越来越多的受到人们的关注。2013年12月，国际老年痴呆症协会公布了一项最新统计报告，当前全球有AD患者4400万，预计在2030年患者人数将达到7600万，2050年可能会飙升至1.35亿。而此前，英国《新科学家》周刊曾报道，中国AD患者数量全球居首。 　　鉴于阿尔兹海默病治疗的巨大市场空间，全球有近二百家公司跻身于这一领域，其中不乏像辉瑞、强生、Baxter国际这样的大公司，然而目前仍未有疗效极佳的药物问世。例如，强生与辉瑞联合研发的阿尔茨海默病免疫治疗药物bapineuzumab静脉注射液以及Baxter国际的Gammagard都在III期试验因未达到预期疗效而被终止。研究一致表明对于AD进行早期干预，可以有效的延缓AD的发病进程。因此探究AD的发病原因，有效对其进行干预是目前研究的热点。一般认为AD是遗传基因与环境因素共同作用的结果，而遗传在阿尔茨海默病发病中起重要作用。 　　目前临床上根据发病年龄的早晚，以65岁为界限，把AD划分为两种类型：早发型家族性AD（early onset AD，EOAD）和晚发型AD（late onset AD，LOAD），二者的遗传特性亦有区别[1]。前者呈孟德尔常染色体显性遗传，目前研究表明前淀粉样蛋白基因（amyloid precursor protein，APP）、早老素1基因（presenilin1，PS1）和早老素2基因（presenilin 2，PS2）与早发性家族性 AD的发病密切相关[2]；后者占AD总人数的90%以上，为多基因遗传疾病，其遗传性更为复杂和异质，对报道的一些与相关性较大的LOAD易感基因综述如下： 　　1载脂蛋白E（APolPiporoteniE，APoE） 　　既往的AD连锁分析和近年的全基因组关联研究（Genome Wide AssociationStudies，GWAS）500多种LOAD的风险基因，但目前，只有位于19号染色体上的ApoEε4等位基因确定为LOAD发病易感基因[3] ApoE是载脂蛋白的重要一个类型，主要参与机体的脂代谢，是胆固醇通过通过血脑屏障从脑步清除的的重要载体[4]。它的功能缺陷会直接导致脂代谢的紊乱。ApoE共有3个等位基因：ε2、ε3和ε4，其中ε3频率最高，这3个等位基因不同组合可组成ApoE基因6中不同的基因型（ε2/2、ε2/3、 ε2/4、ε3/3、ε3/4、ε4/4）。在不同国家和不同种族人群中开展大量相关研究，均证实ApoEε4等位基因为LOAD的危险因素，增加携带者发病风险，提前发病年龄且呈剂量依赖性。在EOAD亦发现同样特点。然而，这一基因多态性不能解释所有的遗传易感性，约50% ApoEε4等位基因携带者并不发展为 LOAD，而近40% LOAD患者并不携带 ApoEε4等位基因。因此，寻求其他的易感基因，对于将来AD的基因诊断和治疗至关重要。 　　2聚集素基因（clusterin gene，CLU） 　　早在上世纪90年代，即有研究者提出CLU可能为潜在AD易感基因。clusterin 是脑内一种重要的糖蛋白，由神经元和星形细胞分泌，基因具有与APoE相似的生物学功能。随着分子遗传领域的发展，2009年欧洲两项大规模全基因组关联性研究均表明CLU基因的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）与LOAD发病相关， 而且与ApoE不存在交互作用。SNP位点定位在rslll3600，这项结论在高加索人群和亚洲人群中都得到验证[5]。 　　3线粒体外膜转移酶40（translocase of outer mitochondrial membrane 40 homolog ，TOMM 40 ） 　　TOMM 40做为近几年阿尔兹海默易感基因研究的热点，在于它不仅可以较准确预测AD病例，还可以确定病症出现的年龄。有研究者通过研究发现，TOMM 40基因的携带连续T碱基的长度所形成的基因多态性对应的患者发病年龄有所不同[6]，TOM