中药注射剂的安全性及合理用药03北医讲义.pptxVIP

一、概 述;起 源;发 展;《药品不良反应信息通报》第1～10期通报12种中成药，中药注射剂占8种： 清开灵、双黄连、参麦、鱼腥草、莲必治、莪术油、穿琥宁、葛根素。 ;鱼腥草 刺五加 茵栀黄 双黄连 香丹;2006年全国36.9万份 中药：14～15％;二、中药注射剂ADE特点;1．多发性和普遍性;2 ．临床表现的特点;2.1 多样性; 2.2 变态反应多见;发生ADE例数较高的注射剂;葛根素 ADE 构成变化;2.3 多为速发型;清开灵 双黄连 2600例（1975～2001）：过敏性休克占10.2％，死亡0.96％，不包括其他器官系统的严重ADR。;3 ．不可预知性;4 ．批与批之间不良反应的差异性;三、中药注射剂发生ADE的可能原因;剂型改变 ，理化性质及毒性也可能随之改变 口服无过敏，针剂出现过敏;多种成分作为过敏原 蛋白质、多肽、多糖等大分子物质 小分子物质或其代谢产物 鞣质 丹参 成分在配制或放置过程中发生变化 黄芩苷 ;药材 工艺 质量控制;药材：成分及含量差异大 在基源相同的条件下，产地不同（土壤、环境、气候）、采收季节等种植条件，产地加工、储存、炮制等因素。 不同产地，丹参酮ⅡA含量相差最多达16倍，同地区野生品高于栽培品。 临床实验阶段的样本，生产时用的药材—— 不一致 报批的样本质量，生产时的产品质量—— 不一样 贮存时间长，挥发油含量降低 鱼腥草：干草、鲜草—产品指纹图谱存在差异 GAP存在的问题;生产工艺 工艺：提取有效单体、提取有效部位、水煎醇沉法、醇提水沉法、水蒸气蒸馏法、综合法等。 除去11个保密品种，余下98种中：单用及并用水煎醇沉法56种（57.14％），22中单用或并用蒸馏法；此2法占79.59％。 水煎醇沉法：有效成分损失较大、多种杂质不易彻底除尽、产品稳定性较差、质量不易控制、 ADR较多、药液受热时间长、生产周期较长、能耗高等。 蒸馏法：混合型挥发性成分，质量难保证。;杂质 复方丹参注射剂：生产批号，鞣质含量，植物蛋白 穿琥宁：石家庄13例小儿血小板降低（同批号） 原料： 脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯单钾盐 精制前，含量为97.2%，使小鼠发生一级过敏反应，并腹泻。 精制后，含量为99.0%，无过敏和腹泻反应。 杂质：蛋白质、多糖为主，微量小分子化合物（吡啶等）;双黄连：质量与批号密切相关 有过敏反应的批号，都含有同一来源于黄芩的组分。 三药合提处理工艺，不含黄芩苷，未见过敏（药疹），疗效好（比只用黄芩苷单体工艺者）。 葛根素发热反应构成比下降，认为与生产工艺改进，有效控制致热源有关。;质量控制 鉴别项目专一性不强 含量测定指标成分未必能代表产品质量 含测指标只规定含量低限，没有高限 指纹图谱： 只能反映一部分成分 —— 不一定是药效成分 不能反映有害成分—— 不能控制;3. 微粒;产生微粒的原因 生产，操作 pH 改变，溶解度降低，成分析出 葡萄糖 　 3.2~5.5 生理盐水 　4.5~7.0 清开灵注射液　6.8～7.5 微粒数：氯化钠中 ＜ 葡萄糖中 ;不溶性微粒：引起肉芽肿和肺气肿，造成供氧不足，引起静脉炎、局部组织血栓和坏死，造成过敏反应、热源反应及肿瘤样反应，具有较大的危害性。 药典规定 100m1以上静脉滴注用注射液，每1 ml中： 含10μm以上微粒 ≤ 20粒 含25μm以上微粒 ≤ 2粒;先稀释再混合，微粒数较少 青霉素注射液 + 双黄连注射液 0.9％氯化钠注射液 微粒数多于分别加入法 数十 倍 ;4. 患者因素;4. 患者因素;;输液中联合用药易引起输液反应　 加入品种多的输液，内毒素含量增高，不溶性微粒增加。 多种药物并用不良反应发生率为：2-5种占4％，6-10种占10%，11-15种占28%。 ;中药注射液合并用药——多见 ;许多中药不能与抗生素联合使用 清开灵合并用药27%（36例/136例） 12例为混合应用，其中6例与青霉素混合输注 分开输注均未见ADR;复方丹参注射液＋低分子右旋糖酐中稀释后滴注，易引起过敏性休克 低分子右旋糖酐－－抗原 两药配伍后的变化不明，合用后致过敏性休克机率增高。 复方丹参注射液引起过敏性休克53例（1996～2005），死亡的4例中，3例与右旋糖酐40合用。 ;与西药针剂配伍 （配伍禁忌）;5.2