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细胞粘附分子L1与肿瘤关系研究进展 　　摘要：细胞黏附分子L1（CD171）是神经发育过程中的重要因子。研究表明L1在多种肿瘤组织中过表达。通过与肿瘤浸润转移相关因子、血管及细胞外基质间的相互作用，L1在肿瘤的浸润和转移过程中扮演着重要角色。随着L1在肿瘤组织中作用机制研究的不断深入，它很有可能为肿瘤的靶向治疗提供一个新的研究靶点。 　　关键词：细胞黏附分子L1；肿瘤；整合素；CD24 　　L1是一个含 200-220 kD糖基的免疫球蛋白超家族成员之一。最初在人脑中被发现，通过调节细胞和细胞之间的黏附，在神经系统的发生和发育过程中起着重要作用，包括轴突的生长和迁移[1]。随后发现在起源于神经组织、上皮或间皮组织及其它组织的恶性肿瘤中也有L1蛋白的高表达，如：胰腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、淋巴瘤、小细胞肺癌、直肠癌和乳腺癌等[2～4]。在肿瘤中，L1的表达不仅促进了肿瘤细胞的增殖而且增强了与肿瘤侵袭相关的基因产物的表达，与肿瘤的浸润和转移密切相关。目前，L1蛋白的检测已成为评估卵巢癌、子宫内膜癌和黑色素瘤等多种肿瘤恶性程度和预后的标记物。本文主要就L1与相关肿瘤关系及其机制的研究进展进行综述。 　　1 L1蛋白的结构与功能 　　L1是一种跨膜蛋白，在人类正常组织中主要表达于神经细胞、神经胶质细胞、周围神经束细胞、内皮细胞、某些上皮细胞、网状纤维细胞和某些造血组织细胞、成人肾脏的集合管和小儿的肾脏组织等[5]。L1蛋白是由1256个氨基酸组成，分别包括胞外域、跨膜域及胞内域；胞外域由6个免疫球蛋白样结构域（IgⅠ-Ⅵ）和5个纤连蛋白型Ⅲ重复序列（FN1-5）组成；胞内域是由大约120个高度保守的氨基酸残基组成[6]，主要由外显子26、27、28编码。L1胞外域中的第六个免疫球蛋白（L1Ig6）序列及胞内域的RESL能与自身或其它配体（如整合素、CD24等）结合，调节细胞与细胞或细胞与胞外基质间的粘附；胞内域还能与细胞骨架蛋白结合，作为胞内信号转导的受体[7，8]。研究发现：L1对神经系统的发生发育起着关键作用：促进L1阳性的神经细胞突起生长、参与细胞的迁移、轴突的生长、髓鞘的形成、神经纤维的集聚、突触可塑性的形成[9]。L1基因突变会导致严重的中枢神经系统的疾病，包括：先天性脑积水、智力发育障碍、自主神经发育不良和皮质脊髓束缺陷等[10，11] 。 　　2 L1与肿瘤的关系 研究显示L1在某些肿瘤组织中高表达，但并不是在所有的肿瘤组织中均表达，而是只限于某些肿瘤或某些肿瘤的亚型，这对于不同肿瘤间的鉴别诊断具有一定意义。在女性生殖道，L1主要表达于卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈和输卵管的腺癌中， 还表达于消化道间质瘤、膀胱的透明细胞癌、嗜铬细胞瘤、小细胞肺癌、神经系统的肿瘤及黑色素瘤等[12～14]；而L1在以下肿瘤中几乎不表达：部分乳腺小叶癌、胃肠道的大部分癌、胃肠道的类癌、肾透明细胞癌、前列腺癌及间皮瘤。奇怪的是，体外培养的乳腺癌和肾癌的细胞系中L1的表达阳性，但在体内的该肿瘤中并未检测到。Jussuf 等[15]研究表明，在胃肠道间叶源性肿瘤中，L1在胃肠道间质瘤（GIST）和周围神经鞘瘤中高表达，而在胃肠道平滑肌瘤、平滑肌肉瘤和纤维瘤病中不表达。近年来发现，在肿瘤组织中，L1的表达具有阶段特异性，随着肿瘤恶性程度的增高，L1的表达也逐渐增强，在肿瘤细胞的增殖、浸润和转移过程中均起着重要作用[16]。 　　2.1 L1与肿瘤细胞增殖 目前已证实L1在肿瘤中异位表达能够促进肿瘤细胞的增殖。Ben等[17]应用细胞培养及实验动物模型对L1促进肿瘤细胞增殖进行研究时发现：在正常的卵巢上皮细胞内L1表达对细胞的增殖并无影响；当细胞发生癌变后，L1高表达且明显促进细胞的增殖。在体外细胞培养中，YIGROV1细胞株（L1 阳性） 的增殖明显比对照OVCAR3（L1 阴性） 细胞株快。在免疫缺陷鼠模型中，应用RNA干扰技术使L1表达降低的卵巢上皮癌细胞的增殖能力明显降低，与此同时，在体内应用L1抗体治疗肿瘤，在一定程度上达到了抑制的效果。表明L1 在肿瘤细胞增殖中起关键的作用。另一方面，L1还能抑制肿瘤细胞的凋亡，在正常的细胞内L1利于细胞的凋亡，当在肿瘤细胞中异位表达或功能发生改变时，L1则抑制细胞的凋亡，间接促进细胞的增殖。Silveira 等[18]研究发现L1能够抑制卵巢癌细胞的凋亡；Silvia进一步指出L1是通过阻断半胱天冬酶介导的凋亡途径，来抑制肿瘤细胞的凋亡。具体机制目前还不清楚，有人指出，L1在肿瘤中促进细胞的增殖或抑制细胞的凋亡与Erk1/2途径的激活有关：L1与配体相互作用能够激活Erk1/2信号途径，促进与生长有关的转录基因表达，从而促进了细胞的增殖。 　　2.2 L1与肿瘤的浸润、转移 随着L1在肿瘤中发