细胞色素P4502E1毒性机制研究进展.docVIP

细胞色素P4502E1毒性机制研究进展 　　[摘要] 细胞色素P450 2E1（CYP2E1）在生物体内许多内源性或外源性物质的代谢过程中发挥着重要作用。CYP2E1主要分布在肝脏中，同时在肝外组织如心脏、肾脏等也有高表达。CYP2E1参与活性氧自由基的生成，引发氧化应激反应、脂质过氧化反应、炎性反应和细胞凋亡等过程，进而对机体产生毒性，诱发脂肪性肝病、糖尿病及肿瘤等疾病。本文综述了CYP2E1的毒性机制研究进展以及其在心脏毒性评价中的展望，其可能作为一个潜在的心脏毒性评价新指标应用于新药安全性评价中。 　　[关键词] 细胞色素P450 2E1；氧化应激；毒性；心脏毒性 　　[中图分类号] R917 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2015）07（a）-0039-06 　　[Abstract] Cytochrome P450 2E1 （CYP2E1） in many endogenous or exogenous substances play an important role in the process of metabolism. CYP2E1 mainly expresses in liver， at the same time， in extra hepatic tissues such as heart， kidney and other place also has a high expression. CYP2E1 participates into the generate of reactive oxygen species， causes oxidant stress， lipid peroxidation， inflammatory response and apoptosis and so on， then produce toxicity to the body， and is related to fatty liver， diabetes， cancer， and so on. This article summarizes the toxicity mechanism of CYP2E1 research progress and the prospect of in the evaluation of cardiac toxicity， and may be as a potential new cardiac toxicity assessment indicators used in the safety evaluation of new drugs. 　　[Key words] Cytochrome P450 2E1； Oxidant stress； Toxicity； Cardiac Toxicity 　　人类细胞色素P450属于亚铁血红素蛋白的超家族酶系，是微粒体混合功能氧化酶体系中最重要的一族氧化酶，在内、外源性物质的代谢失活或活化中起关键性作用，同时在药物代谢和毒理学研究中也具有十分重要的地位。细胞色素P450 2E1（CYP2E1）是细胞色素P450超家族酶系的重要成员之一，它介导了多种化合物的代谢和氧化应激反应，与多种疾病的发生密切相关，同时被认为是机体对环境、工业毒物或致癌物质敏感程度的重要决定因素[1-3]。目前，研究最多的是CYP2E1的肝毒性以及致癌作用[4]，虽有少数研究报道了CYP2E1与心脏疾病的关系，但关于CYP2E1对心脏的毒性作用以及与心脏疾病关系的研究仍不明确，因此揭示CYP2E1的毒性机制将有助于研究CYP2E1在心脏中的作用和CYP2E1的心脏毒性。本文综述了目前CYP2E1的毒性机制研究进展以及其在心脏毒性评价中的展望。 　　1 CYP2E1的特性 　　最初CYP2E1于1984年从兔肝微粒体中提取纯化出来，随后在其他动物及人体内也发现了CYP2E1的存在。CYP2E1是一种主要存在于内质网上的蛋白质[5]，有研究表明，CYP2E1也存在于线粒体上[6]。CYP2E1在体内组织中广泛分布，肝脏是CYP2E1的主要分布部位。目前已知CYP2E1的底物多达70余种，其中大多为前毒物和前致癌物，少数为药物如对乙酰氨基酚等[7]。脂肪酸、酒精[8]等内外源物质、高脂食物[9]、饥饿[10]、糖尿病[11]等均可诱导CYP2E1的活化，CYP2E1参与活性氧自由基（ROS）的生成，引发氧化应激反应、脂质过氧化反应、炎性反应和细胞凋亡等过程，进而损伤细胞和有机体整体的本质结构和功能，对机体产生毒性。CYP2E1在表达和功能活性上有种属差异性[12]，CYP2E1的基因多态性决定了其在不同疾病发生中的不同敏感性。