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脑缺血防治药物研究进展 　　摘要：目前，脑血管疾病是严重威胁人类健康的疾病之一。关于脑缺血有很多发病机制，本文主要探讨针对脑缺血不同发病机制的药物治疗，结合国内外文献报道，总结各类脑缺血治疗药物的研究近况。 　　关键词：脑缺血；损伤；药物；治疗 　　脑是人体对缺氧最为敏感的器官，脑缺血是缺血性脑血管病（ICVD），是由脑局部供血不足或中断引起的脑局灶性功能障碍，临床表现为短暂性或持久性的神经功能缺损症状。其损害程度与缺血时间长短及残存血流量多少有关，短期不完全性缺血只引起可逆性损害，而长时间的完全缺血或严重缺血会引起梗死。 　　1 病理生理机制 　　有关脑缺血损伤的病理生理机制有很多，主要有一下几点：自由基的产生，钙超载机制，兴奋性氨基酸对神经细胞的毒性作用，一氧化氮（nitric oxide synthase，NOS）对神经元的损伤，炎症与免疫反应，细胞凋亡等。 　　2 治疗脑缺血的药物 　　2.1抗血栓药 　　2.1.1纤溶酶原激活剂，包括第一代的尿激酶（UK）、链激酶（SK）为非选择性溶栓药，由于作用时间长，易出血，因此不宜用于急性脑梗死的治疗；第二代的重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）、重组单链尿激酶型纤溶酶原激活剂（rscu-PA）、乙酰纤溶酶原链激酶复合物（APSAC）能作用与局部血栓中的纤溶酶原，使之转化为纤溶酶而起溶栓作用；第三代新型溶栓剂，是采用基因工程技术改造天然溶栓剂的结构，以提高药物的纤维蛋白选择性，减轻副作用，延长半衰期。 　　2.1.2抗凝药，如肝素。通过抗凝血酶Ⅲ起到体内外抗凝作用，其作用迅速，只能静脉给药，常用于需迅速抗凝治疗者或用作口服抗凝剂前用药，当用量过多引起出血时，可用等量鱼精蛋白中和。如低分子量肝素（LMWH）抗血栓作用良好、高生物利用度、较长的半衰期。 　　2.1.3抗血小板药，大致分为：①阿司匹林：对缺血的治疗效果与直接使花生四烯酸（AA）级联反应失衡有关，是应用和研究最为广泛的抗血小板药物，75～150mg/d阿司匹林能够有效地降低卒中风险[1]；②磷酸二酯酶抑制剂：3，5环磷酸腺苷（cAMP）下降可导致血小板聚集。例如：双嘧达莫，双嘧达莫通过多种机制抑制血小板黏附和聚集。1983年，动脉粥样硬化性脑缺血性事件研究，实验证明双嘧达莫与阿司匹林联用后卒中风险比安慰剂组降低6%；③膜蛋白Ⅱb/Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa）受体拮抗剂：血小板的活化和聚集都有1个依靠GPⅡb/Ⅲa的共同途径。用大脑中动脉光动力性损伤模型证实，拮抗GPⅡb/Ⅲa受体可减轻血栓形成和缺血性脑损伤；④5-HT2受体拮抗剂：5-HT2通过位于细胞表面的5-HT2受体激活血小板，促使动脉血栓形成。例如：依莫帕米、氟西汀、马普替林等；⑤腺苷受体拮抗剂：腺苷受体拮抗剂盐酸噻氯匹啶和氯吡格雷比阿司匹林更能有效的预防卒中。 　　2.2神经保护剂 神经保护剂是能够减少大脑病理状况下的应激反应，降低炎症损伤，促进神经细胞再生和修复、预防、治疗脑卒中和改善脑卒中预后的一类药物总称。 　　2.2.1钙通道阻滞剂，能阻止神经元内钙升高，如：尼莫地平、SNX-111、尼卡地平、氟桂嗪等已广泛应用于临床治疗。电压依赖性钙离子通道（VDCC），根据电生理学和药理学特性不同，可分为L、T、N、P、Q和R等6种亚型。一般认为主要由N、P、Q型完成。 　　2.2.2兴奋性氨基酸（EAA）受体拮抗剂，谷氨酸是中枢神经系统内常见的兴奋性神经递质，它在缺血时被大量释放，通过刺激几种类型的受体而兴奋突触后神经元。这些受体被激活后使Ca2+通过相关的膜通道内流。细胞内Ca2+浓度增加可激活酶类，最终导致细胞破坏。因此谷氨酸拮抗剂或谷氨酸释放抑制剂能阻断谷氨酸受体或抑制谷氨酸释放，以达到细胞保护的目的。此类药主要包括：①NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受体拮抗剂：谷氨酸受体分为代谢型和游离型，而离子型按其选择性激动剂不同又分为N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体、2-氨基-3-甲基-异?f唑丙酸（AMPA）受体、红藻氨酸（KA）受体。据文献报道，MK-801为非竞争性NMDA受体拮抗剂，可减少脑梗死的面积，对神经元具有一定的保护作用[2]；②AMPA/KA受体拮抗剂：2，3-二羟基-6-硝基-7-氨磺酰苯喹喔（NBQX）是第一个被开发出的竞争性AMPA拮抗剂。研究表明，选择性AMPA受体拮抗剂PD152247（PNQX）可改善局部缺血性脑损伤[3]；③5-HT1受体激动药：5-HT是脑内神经递质，具有多种受体。实验证实，能抑制谷氨酸释放，从而减轻脑缺血损伤；④GABA受体激动剂：GABA是脑内主要的抑制性神经递质，几乎存在于所有的神经元。GABA受体激活后，能调节缺血后兴奋性氨基酸毒性导致的神经元死亡的连锁反应；⑤甘氨酸受体拮