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计算机辅助设计在药物研发中应用现状 　　摘 要 计算机辅助药物设计是一门新兴的边缘学科，它的出现大大加速了新药研制和开发的进程。经过近 40 年的发展，这门新兴技术已经逐渐趋于成熟，并已有多项成功设计案例，计算机辅助药物设计技术为药物设计提供了最为直观的模型，在很大程度上带动了新药的开发。该文在介绍了 CADD 原理、方法及策略的基础上，对 CADD 在新药研发中的应用进展进行了回顾，并对其应用前景进行了展望。 　　关键词 计算机辅助设计 药物研发 分子对接 　　中图分类号：R914. 2 文献标识码：A 　　1计算机辅助药物设计 　　1.1 CADD的定义 　　计算机辅助药物设计（Computer Aided Drug Design， CADD）是利用计算化学基本原理，通过模拟药物与受体生物大分子的相互作用或通过分析已知药物结构与活性内在关系，合理设计新型结构先导化合物的药物设计方法。 其中受体是指细胞内或者细胞膜上具备特殊功能的生物大分子，通过结合外源药物或者内源激素而产生的特殊功能，间接导致的固有生理变化；配体是指能够和受体进行结合的活性物质。配体与受体结合的相互作用表现为激动剂和拮抗剂。从 20 世纪 60 年代构效关系方法提出以后，经过 40 多年的探索和努力，尤其是 20 世纪 90 年代以后，随着生物信息学、化学生物学、分子生物学和计算机技术等学科的迅速崛起和发展 CADD 技术日益成为现代药物研究不可缺少的强大工具。 　　1.2 CADD的原理 　　随着理论计算技术、X 射线晶体学、核磁共振等结构生物学测定技术的逐渐成熟，已经可以获得研究对象的三维结构信息。药物、生物大分子以及药物-生物大分子复合物的三维结构能以实验方法测得，也能以理论计算方法得到，并可以通过计算机模拟。计算机辅助药物设计用分子模拟软件分析受体大分子结合部位的结构性质，如静电场、疏水场、氢键作用位点分布等信息。?算机辅助药物设计包括三种方式，即：基于小分子的药物设计方法，基于受体结构的药物分子设计方法和计算组合方法。 　　2常用的计算机辅助药物设计方法 　　2.1直接药物设计 　　直接药物设计的原理是基于靶点结构的三维结构搜寻，主要有四种常见的方法：模板定位法、原子生长法、分子碎片法、动力学算法。如果受体或受体和配体相结合所形成的复合物的三维结构已经知道，就可根据受点的三维要求设计新药的结构。如果受体蛋白仅知其组成的氨基酸顺序而不知其空间排列，则可根据同源蛋白模拟其在级结构。 　　2.2间接药物设计 　　间接药物设计的原理是基于药效基团模型的三维结构搜寻，常见的方法有：活性类似物法、药效基团模型法、分子形状分析等。由于大部分受体的结构尚未阐明，只好在一系列配体结构的基础上通过活性同类物方法进行构象研究。首先搜索各个化合物的较低能量构象，然后按照一定的规则进行构象重叠，以求得在这一系列化合物中可以重叠的构象。 　　3与CADD有关的方法和计算程序 　　3.1休克尔分子轨道法 　　休克尔分子轨道法（ H??ckel molecular orbital method）是用简化的近似分子轨道模型处理共轭分子中的 电子的方法，1931年由E.休克尔（E. H??ckel）提出，简称HMO。这是一种最简单的分子轨道理论，主要用于平面共轭分子体系。 　　3.2定量构效关系 　　定量构效关系是指运用统计，数学等方式对分子间相互作用和理化性质进行分析的定量研究方法，它包括：二维定量构效关系，三维定量构效关系和多维定量构效关系，而定量构效关系包括活性参数和结构参数。其中活性参数是为了反应分子的理化性质，研究者选择活性参数是定量构效关系中的一个重要步骤，其依据主要为整个研究体系的差异性，比较常见的有：半数有效浓度，半数致死量，最小抑菌浓度等等。而结构参数的使用是在药物设计中的第二个和第三个步骤的重要数据指标，它可以充分的表现出分子的物理化学性质，对于和受体作用点相互配合的分子意义十分巨大。三维定量构效关系即3D-QSAR是根据化合物和生物大分子的三维结构进行定量构效关系（QSAR）的研究。实际上也是分子图形学与QSAR相结合进行药物的构效关系研究的一种方法。是研究药物与受体间的相互作用、推测受体的图象及进行药物设计的有力工具。 　　3.3分子对接法 　　分子对接法是分子模拟的重要方法之一，在计算机辅助药物模拟设计中属于基于受体的直接药物设计方法。其基本原理是从已知分子和配体的结合作用出发，通过相关软件中的计算测量方法来完成配体与受体结合的模拟过程，从而预测设计出复合化合物的结构。分子对接主要分为三类，即：刚体对接，半柔性对接和柔性对接。 　　3.4高通道虚拟筛选 　　高通道虚拟筛选主要是利用计算机模拟方法完成的，当掌握了