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超级病菌治疗药物专利分析 　　2010年8月11日，英国卡迪夫大学的蒂姆?沃尔什(TimWalsh)在《柳叶刀－传染病》中刊登了一篇论文，称发现一种新德里金属-β-内酰胺酶1(NDM－1)可使细菌对当前绝大多数抗生素产生耐药性。媒体为之热议，称之为“不怕所有抗生素”的超级病菌。该超级病菌其实并不是某一种细菌，而是对带有一个新近发现的耐药基因的各种细菌的统称。NDM－1能迅速地破坏药物的结构，使其抗菌能力消失，连以强效广谱著称的碳青霉烯类药物也难以幸免。NDM－1还可以从一个菌株转移到另一个菌株中，使原本对没有耐药性的菌株获得耐药性。带有NDM－1的耐药菌，其耐药性已经不再是仅仅针对数种抗生素具有“多重耐药性”，而是对绝大多数抗生素均不敏感。人类一旦感染，治疗会变得非常困难。 　　业界认为，超级细菌的两个特点――泛耐药性和快速的流行性，是引起媒体关注和公众恐慌的主要原因。“超级病菌”的出现，对各国政府的公共卫生体系是一次挑战和考验。鉴于以往SARS和甲流造成的巨大危害，各国政府对超级病菌的出现高度重视。寻找对超级病菌有效的临床药物也成为各个国家目前关注的问题。2010年10月9日中国卫生部会同总后卫生部和国家中医药管理局共同组织专家制定下发了《产NDM－1泛耐药肠杆菌科细菌感染诊疗指南》，对治疗NDM－1的用药给出了建议。 　　 　　 　　据了解，万古霉素和替加环素这两种药物对超级病菌的治疗是有一定效果的。由于药品的研发、生产和营销与专利保护是密切相关的。本文对万古霉素和替加环素这两种相关药物的专利保护情况特别是中国的专利保护情况进行了深入的分析，以期对有关部门的相关决策和医药公司的研发提供一些有价值的信息。 　　 　　万古霉素 　　 　　万古霉素(Vancomycin，INN)是一种糖肽类抗生素，传统上被用作“最后一线药物”，用来治疗所有抗生素均无效的严重感染。万古霉素首先在1956年被EC Kornfeld从一个传教士采集的婆罗洲丛林深处的土壤中分离出来，并在1958年获得了美国食品与药品安全管理局(FDA)的许可。EliLily公司(伊莱利利公司)首先生产并销售万古霉素，商标是Vancocin。2004年，伊莱利利公司将Vancocin商标授权给美国的ViroPharma制药公司，英国的Flynn Pharma制药公司及澳大利亚的Aspen Pharmacare制药公司使用。1999年，万古霉素在全球500种畅销药中排名第173位，2004年已上升至146位。全球万古霉素制剂总销售额2008年估计有10亿到12亿美元。目前，中国国内只有浙江医药股份有限公司新昌药厂和浙江海正药业股份有限公司拥有盐酸万古霉素和注射用盐酸万古霉素的生产批号。其中浙江医药股份有限公司新昌药厂的盐酸万古霉素生产规模列全球第二位。 　　截止到2010年12月1日，万古霉素在世界范围内共有1419篇相关专利，其中与制备相关的专利共有79篇。万古霉素的化合物专利在20世纪80年代早期就已经过期，但国外有许多关于万古霉素生产方法或分离、提纯方法的专利，其中值得关注的有US5574135A、US5149784A、US5235037A和US5223413A。万古霉素在中国国内共有95篇相关专利申请，其中与制备相关的专利共有14篇。在中国申请的申请人的国家和地区分布如下。 　　由图1可以看出，中国和美国申请人的申请量所占比例比较高。而美国申请人的申请主要集中在2004年之前。其中原研药厂伊莱利利公司从20世纪80年代开始向中国申请万古霉素相关的专利。但那时中国还不能授予化学物质和药物专利权，因此，伊莱利利公司只申请了两项万古霉素的制备方法的专利糖肽回收工艺)于1996年获得授权，2009年2月专利届满改进的万古霉素沉淀法)于1993年授权，1995年终止。之后伊莱利利公司没有在中国申请任何有关于万古霉素的专利。 　　 　　 　　从表1可以看出，国内申请量最大的申请人是浙江医药股份有限公司新昌药厂，其从2004年开始陆续申请了13篇相关专利。其中CN200410067197涉及万古霉素生产菌及用途，2006年获得授权，专利权至今有效。浙江医药股份有限公司新昌药厂还有多篇涉及万古霉素的各种工业制备方法、万古霉素的衍生物以及万古霉素的不同晶型的申请。其中比较重要的专利申请还有如下几篇。 　　通过以上介绍，可以获得以下结论万古霉素面世较早，已不存在原研药厂的化合物专利权，因此，国内的制药企业在进行万古霉素的仿制生产时，并不存在很大的侵权风险。但另一方面，万古霉素的制备技术相对成熟，各个国家和药厂对万古霉素的制备方法及其各种类型的衍生物都进行了大量的研究。因此，国内的药厂如果要在万古霉素相关领域中获得