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金属基质蛋白酶9与疾病研究进展 　　摘要：金属基质蛋白酶（MMPs）是一组可以选择性降解细胞外基质（ECM）的内肽酶，金属基质蛋白酶9（MMP-9）又名明胶酶B，它是MMPs家族中一个重要成员，能水解弹性蛋白、胶原蛋白、明胶、纤维蛋白等多种细胞外基质成分，在生理情况下参与人体的正常发育，是ECM降解的生理性调节因子。所有MMPs都受金属基质蛋白酶抑制剂所抑制，两者的不平衡导致许多疾病的发生。金属基质蛋白酶抑制剂1（tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1）为MMP-9特异性抑制剂，目前认为MMP-9与TIMP-1是调节ECM降解、合成的主要酶类，MMP-9/TIMP-1比值失衡是多种疾病发生、发展的重要机制之一。近年研究发现MMP-9还与全身多系统疾病的发生、发展有关，现就MMP-9与多种疾病的相关研究进展进行综述。 　　关键词：金属基质蛋白酶9；疾病；研究进展 金属基质蛋白酶（matrix metalloteinases，MMPs）是一组锌离子依赖的肽链内肽酶，因含金属离子（锌、钙）而得名，现至少已发现26种MMPs，称为MMPs家族，是构成细胞外基质降解最重要的蛋白水解系统。其抑制剂（tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs）是调节MMPs的重要因素。MMPs与TIMPs在维持ECM的动态平衡中起重要作用。细胞外基质（extracellullar matrix，ECM）是一类由胶原、蛋白聚糖及糖蛋白等大分子物质组成的动态网状结构，ECM不仅起细胞与细胞之间机械支持和连接作用，也是细胞与细胞之间信号传递的桥梁，现已识别丝氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶、基质金属蛋白酶均能降解ECM[1]。金属基质蛋白酶9（matrix metalloteinases-9，MMP-9）是MMPs家族分子量最大的明胶酶。TIMP-1是MMP-9的重要的生理性抑制剂，二者在维持ECM的动态平衡中起重要作用。MMP-9/TIMP-1比值失衡是多种疾病发生、发展的重要机制之一。近年许多研究发现MMP-9与多种疾病的发生发展密切相关。 　　1 MMP-9概述 　　MMP-9是1974年从人中性粒细胞中首次提纯得到，于1989年的金属蛋白酶学会上被正式命名。MMP-9的分子量为92KD，MMP-9基因长7.7kb，含13个外显子，其长度不一，位于染色体的20q11.2-13.1[2]。MMP-9起源于角质形成细胞、单核细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和成纤维细胞。在生理PH值时，在金属锌离子的作用下，能够切断任何ECM成分，调节细胞黏附、作用于细胞外成分或其他蛋白成分而启动潜在生物学功能，直接或间接参与胚胎发育、组织模型重建和场上恢复等正常生理功能。MMP-9其作用底物包括明胶、弹性蛋白、Ⅳ型、Ⅵ型、Ⅸ型、X型胶原和黏结蛋白等。TIMP-1为MMP-9特异性抑制剂，可与MMP-9形成1：1的复合体，从而抑制其活性。MMP-9主要功能是参与炎症反应、组织构型、创伤修复、基质结合的生长因子的动员及细胞因子的表达。MMP-9表达的原始调控是在转录水平上，启动子区的特定反应元件是多种刺激调控MMP-9的最终作用靶点。与许多MMPs相同，MMP-9的调节主要通过基因转录、酶原激活及MMP-9的组织型基质蛋白酶抑制剂1三个水平实现。 　　2 MMP-9与呼吸系统疾病 　　慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种进行性发展的呼吸道慢性炎症性疾病。MMP-9作为主要限速酶，参与COPD发病的机制主要是：通过破坏肺泡基质成分，使肺泡结构破坏，形成肺气肿，参与气道重塑，导致气流阻塞。蛋白酶-抗蛋白酶失衡在这一过程中发挥着重要作用，其中MMP-9发挥着比较重要的作用，可作为COPD的标志物之一。活化的MMP-9作用于弹性蛋白、IV型胶原等，引起细胞外基质损伤，在COPD患者血清中表达明显升高，且与气流受限及疾病的进展相关。 　　张永标等研究文献报道[3]，社区获得性肺炎（CAP）患者发病期血清MMP-9水平明显升高，在治疗后又显著下降，提示MMP-9与CAP的炎症反应有关。尚有研究认为，血液中MMP-9水平以及MMP-9与基质金属蛋白酶组织抑制因子1（TIMP-1）的比值（MMP-9/TIMP-1）可作为判断CAP病情严重性的指标[4]。 　　急性肺损伤（ALI）以弥漫性肺泡上皮和血管内皮损伤、中性粒细胞性炎症、血管通透性增加、肺出血水肿及肺泡透明膜形成为特征，如不能及时治疗，可进展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS）及多脏器功能障碍综合征，甚至死亡。有文献报道，血浆MMP-9、TIMP-1