加替沙星课程的设计周子君1.doc

课 程 设 计 药学院 制药工程系 2011年 11月 2 日 课程设计设计题目： (1) 了解化学药品的特殊性和化学制药工业的特点； (2) 熟悉化学制药工艺路线；设计与选择及其评价方法； (3) 熟悉化学合成药物的工艺研究技术； (4) 了解中试放大、生产工艺规程和安全生产技术； (5) 了解药厂“三废”的防治。 二、课程设计的主要内容 一、 概 述 二、合成工艺设计 三、生产工艺操作 四、三废处理 五、 总 结 三、课程设计方法与步骤 四、进度安排： 第十周10月31日-11月2日完成文献资料检索，收集，整理工作 第十周11月3日3日-11月4日完成调查报告撰写工作 设计参考资料 [1] 陈亚丰,俞子彬,高瑞峰. 加替沙星的临床应用及进展[J]临床荟萃, 2008,(16) . [2] 加替沙星合成方法的改进 唐磊,黄山,余潜 中国药科大学物理化学教研室 2006,（03）. [3] 盐酸加替沙星的合成研究 顾海宁,蒋永祥, 汪劲松浙江大学 分析测试中心 2005,(01). [4] 钟晓华,林丽薇,李苗盛. 加替沙星的合成工艺研究[J]广东药学, 2002,(06) . [5] 唐磊,黄山,余潜. 加替沙星合成方法的改进[J]中国药物化学杂志, 2004,(05) . [6] 郭毅,杨建红,刘铁钢,郭瑞锋,付焱,张倩,刘哲. 盐酸加替沙星制备的优化 目 录 概 述 合成工艺设计 生产工艺操作 三废处理 总 结概述 加替沙星为8-甲氧氟喹诺酮类化合物，是日本杏林制药株式会社研发的，1999年在美国上市。体外具有应谱的抗革兰氏阴性和阳性微生物的活性，其R-和S-对映体抗菌活性相同，抗菌作用是通过抑制细菌的旋转酶与拓扑异构酶，从而抑制细菌DNA复制、转录和修复过程。 加替沙星的分子图 1.【药物名称】 中文通用名称：加替沙星 英文通用名称：Gatifloxacin 其它名称：澳莱克、百科沙、必致、福奇、盖替沙星、敢诺新、格替沙星、恒森、加迈欣、甲磺酸加替沙星、凯莱克定、凯莱星乐、科登、奎尔泰、莱迪、莱美清、利欧、罗欣严达、玛马维奇、诺丽尔、普来乐、千意、圣迪锋、天坤、严立菲、英吉朗、誉快、悦博等。 化学名称：(±)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸 2.分子式：C19H22FN3O4 分子量：375.40 药理作用 体外试验和临使用结果均表明，对以下微生物的大多数菌株具有抗菌活性： （1）．革兰氏阳性菌：金黄色葡萄球菌(仅限于对甲氧西林敏感的菌株)、肺炎链球菌(对青霉素敏感的菌株)。 （2）．革兰氏阴性菌：大肠杆菌、流感和副流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯杆菌、卡他莫拉菌、病奈瑟菌、奇异变形杆菌。 （3）.其他微生物：肺炎衣原体、嗜肺性军团杆菌、肺炎支原体。 二、合成工艺设计 加替沙星的结构，从它的化学名：1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-（3-甲氧基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸喹啉羧酸哌嗪基 图（1） （2）以2，3，4，5-四氟苯甲酸为起始原料，按制备喹诺酮类抗菌药的合成通法，经由成酰氯、酸酯化、乙氧亚甲基化、环丙胺化、环化、水解及与哌嗪缩合，制得中间体，后者再与甲醇钠发生亲核取代生成加替沙星，由于选择性差和7位哌嗪基的立体障碍使得本步收率仅为29%。见图合成路线（2）。 图（2） 上述两条工艺路线较成熟，但步骤较多，操作不便，收率不高。降低成本，近年来出现了多种替沙星的合成方法，其中一种是中国药科大学物理化学教研室唐磊等人研究以廉价易得的1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-（2H）-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯为原料，经水解、缩合和甲氧基化制得加替沙星，该法总收率高、成本低，小试总收率约为62.4%，适合工业化生产。合成路线如下: 三、生产工艺操作 （一）、 1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-（2H）-4-氧代喹啉-3-羧酸（2）的制备 （1）工艺原理 1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-（2H）-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯经混酸水解制得1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-（2H）-4-氧代喹啉-3-羧酸。 （2）生产过程 将冰醋酸、水、浓硫酸加入反应釜，启动搅拌器，慢慢滴入1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-（2H）-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（1），搅拌反应30min至反应终点。然后加入冰水，有白色固体析出，过滤得白色固体，用水洗涤至PH为6，抽干后得1