第五章 外源化学物的毒理机制.ppt

第五章 外源化学物的毒作用机制;一、生物膜损伤;;许多环境因素作用于细胞膜，引起细胞膜结构和功能的改变。;1. 自由基的产生和特点 2. 活性氧系统 3. 自由基与脂质过氧化;自由基是具有不成对电子的原子、分子或离子。主要因为化合物的共价键的耗能均裂而产生，也可以通过俘获电子而产生。 CH3︰H CH3·+H· CCl4+e CCl3·+Cl-;一个共价键化合物A-B,当它受到热、辐射及超声波等能量的作用时，共价键可能要断裂，断裂方式有两种。 1. 共价键异裂 ; O2+e→O2-· 超氧阴离子自由基 O2+2e+2H+ →H2O2 O2+3e +3H+ → H2O+OH.羟自由基 O2+4e+4H+ → 2H2O 自由基可以带正电荷，也可以带负电荷，也可以不带任何电荷而成中性。;自由基的特性：;有连锁反应，一般可分为引发(initiation)、增殖(propagation)及终止(termination)三个阶段。 有未成对电子，自由基和自由原子非常的活泼，通常无法分离得到。不过在许多反应中，自由基和自由原子以中间体的形式存在，尽管浓度很低，存留时间很短 。;习惯上以“·”表示不成对电子。 常见的自由基: 1. ?O2- 超氧阴离子自由基 (superoxide） 2. ?OH 羟基自由基 (hydroxyl radical) 3. ?NO 一氧化氮 (nitric oxide ) 4. ?LOO 脂质过氧化自由基;;;自由基 — 百病之源;2. 活性氧系统（reactive oxygen species，ROS） 是指由氧化还原反应产生，并在其分子上含有氧的一类化学性质非常活泼物质的总称。;含有氧原子的自由基 Ex: ·O2- ·OH 经化学反应而产生自由基的含氧衍生物 Ex: H2O2 HOCl Fe2+ + H2O2 → Fe3+ +·OH + OH- HOCl +·O2- → O2 + Cl- +·OH;活性氧系统;(1) 对多不饱和脂肪酸（PUFA）的攻击 (2)对蛋白质分子的攻击 (3)对核酸和其他大分子的影响;（1）脂质过氧化损害： 由自由基引起的多不饱和脂肪酸的氧化作用对生物膜具有强烈的破坏作用。 自由基的形成与脂质过氧化的关系 ①启动阶段：由一些脂链侧链α亚甲基碳上夺去一个氢的化合物所启动。OH·是最重要的脂质过氧化的诱导物。 LH +·OH→ · L+H2O;②发展阶段：已形成的自由基将作为启动子而产生新的自由基，使反应发展下去。在发展阶段中，形成的自由基总数保持不变，一种自由基团可经多种反应转变成另一种形式的自由基团。去氢后的碳原子形成中心自由基(L·)。与脂质过氧化反应关系最重要的是脂质过氧化自由基（ LOO· ）和脂质过氧化物的形成（ LOOH ）。 ·L+ O2 → · LOO ③终止阶段：只有两个自由基相互作用，才能使自由基反应链终止，消除自由基。;脂质过氧化的后果： ①细胞器和细胞膜结构的改变和功能障碍。 ②脂质过氧化物的分解产物具有细胞毒性，其中特别有害的是一些不饱和醛类。 ③对DNA影响： 一是脂质过氧化自由基（LOO·）和烷基自由基（L·）可引起DNA碱基，特别是鸟嘌呤碱基的氧化； 一是脂质过氧化物的分解产物，丙二醛可以共价结合方式导致DNA链断裂和交联。 ④对低密度脂蛋白(LDL)的作用。 ;自由基对生物膜的损伤;脂质过氧化反应及其脂质自由基的生成（LOOH、LOO· 、LO·）;（2）蛋白质的氧化损伤 ①对脂肪族氨基酸氧化损伤最常见的途径为：在α-位置上将一个氢原子除去，形成C-中心自由基，再加氧其上，生成过氧基衍生物。后者分解成NH3及α-酮酸，或生成NH3、CO2与醛类或羧酸，破坏脂肪族氨基酸的结构。 ②芳香氨基酸很少出现α-除氢，而多出现羟基衍生物。后者可将苯环打开或在酪氨酸处交联成二聚体。;③由过渡金属介导出现氧化损伤，主要通过Fenton反应。其损伤特点为部位特异性。因为，在蛋白质结构内只有某个或几个金属结合部位的氨基酸受到影响。 ④脂质过氧化的自由基中间产物作用，如烷氧自由基(LO·)和过氧自由基(LOO·)，可与过氧化脂质紧密联系的