肿瘤化疗药物个体化治疗药物基因组学基础.pdfVIP

肿瘤化疗药物个体化治疗的 药物基因组学基础 张 伟 中南大学临床药理研究所 中南大学湘雅医学检验所 国家卫计委个体化医学培训基地 中国药理学会药物基因组学专业委员会 具体案例  铂类  5-氟尿嘧啶类  吉西他滨  依托泊苷  甲氨喋呤  培美曲塞  他莫西芬  伊利替康  巯基嘌呤类 证据来源或挑选依据  Level 1 ：1个大型药物临床研究且经过第2-3次独立样本 验证，或剂量有guideline ，或FDA药品说明书有标签；  Level 2 ：1个至少100例以上样本的高质量PGX研究， 或几个结果一致的中小型样本独立研究；或SCI正面引 用50次以上；  Level 3 ：相对小样本（n100）的独立研究，或几个结 论有争议的独立研究。 抗肿瘤药物的个体化治疗 •靶向药物 化疗药物 Required Recommend Information 铂 类  顺铂、卡铂及奥沙利铂等铂类药物是最常用的肿瘤化疗药物，铂类 通过引起DNA交联和氧化损伤杀伤肿瘤细胞；  多种原因可造成铂类耐药，例如药物蓄积不足、代谢加快、DNA损 伤修复增强、铂类-DNA加合物耐受增强等；  ERCC1是DNA剪切修复最主要的酶，已知ERCC1的mRNA表达增 加与非小细胞肺癌、胃癌、卵巢癌、宫颈癌、结直肠癌的铂类耐药 显著相关。 铂类与ERCC1基因 肺癌患者基因组DNA的ERCC1基因型与平均生存期的关系 ERCC1 平均生存期 P C8092A 全体病人 C/C 22.3月 0.006 CA或AA 13.4月 III期病人 C/C 38.7月 0.004 CA或AA 15.4月 A等位基因携带者推测可能与 ERCC1的mRNA稳定性高于 CC等位基因携带者有关，导 致DNA损伤修复增强，对铂类 耐药。 铂类与ERCC2基因 XPD基因（又名ERCC2）编码的解旋酶是DNA损伤修复系统通路 的又一重要环节。 结直肠癌患者生存期与基因组DNA的XPD基因多态性的关系 XPD751 中位生存时间（月） 18个月生存率 肿瘤无进展发 肿瘤进展发生 生率 率 Lys/Lys 17.4 43% 86% 14% Lys/Gln 12.8 30% 92% 8% Gln/Gln 3.3 10% 50% 50%